На правах рукописи

Рыкунов Алексей Александрович

ПЕРЕНОСИМОСТЬ КВАНТОВО-ТОПОЛОГИЧЕСКИХ АТОМНЫХ И

СВЯЗЕВЫХ ДЕСКРИПТОРОВ В РЯДУ ЗАМЕЩЕННЫХ

ГИДРОПИРИМИДИНОВ

специальность 02.00.04 — физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва — 2011

Работа выполнена на кафедре квантовой химии факультета естественных наук Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева

Научный руководитель: доктор физико-математических наук, профессор Цирельсон Владимир Григорьевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук Лысенко Константин Александрович доктор химических наук Вацадзе Сергей Зурабович

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук Центр фотохимии РАН

Защита диссертации состоится «2» марта 2011 г. в на заседании диссертационного совета Д 212.204.11 в РХТУ им. Д.И. Менделеева (125047 г. Москва, Миусская пл., д. 9 в ауд.

443.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского химикотехнологического университета им. Д.И. Менделеева

Автореферат диссертации разослан «» января 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д. 212.204.11 Мурашова Н.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы Комбинированное экспериментально-теоретическое исследование распределения электронной плотности и определяемых ею свойств молекулярных систем, кластеров и кристаллов является одним из важных современных инструментов решения задач физической химии. С одной стороны, такой поход позволяет приблизиться к более глубокому пониманию структурной обусловленности свойств веществ на уровне электронной структуры, с другой – усовершенствовать существующие модельные представления для более корректного описания и предсказания свойств новых соединений. Это особенно актуально в случае биологически активных соединений, важным моментом поиска которых зачастую является выявление структурных элементов, электронные характеристики которых переносимы для различных конформеров одного соединения, а также при изменении исходной молекулы путем введения новых, или модификации имеющихся заместителей. Квантовотопологическая теория молекулярной и кристаллической структуры, в рамках которой характеристики свойств (дескрипторы) систем единообразно определяются из экспериментальной или теоретической электронных плотностей, представляется перспективной основой для развития прогностических методов. Однако, все квантово-топологические дескрипторы определяются с той или иной точностью;

поэтому необходимо установить, в каких пределах их можно рассматривать как переносимые величины для разных конформеров одной молекулы, а также при изменении размеров рассматриваемого молекулярного кластера и варьировании химического окружения в соединениях, обладающих высокой структурной гибкостью. Это позволит выделить переносимые дескрипторы, определяемые по электронной плотности, и далее использовать их для прогнозирования реакционных свойств новых соединений.

Цель настоящей работы – разработка в рамках квантово-топологической теории молекулярной и кристаллической структуры метода, позволяющего использовать дескрипторы, основанные на электронных характеристиках атомов и связей, которые описывают реакционную способность молекул и их пространственную организацию в молекулярных кластерах и кристаллах, для предсказания химических свойств этих систем, а также применение этого подхода к производным гидропиримидинового ряда на основе экспериментальной и теоретической электронных плотностей.

В работе поставлены и решены следующие задачи:

• Последовательное установление специфических особенностей распределения электронной плотности и связанных с ней характеристик для выбранных производных гидропиримидинового ряда с помощью совместного использования прецизионного рентгенодифракционного эксперимента и квантово-химических расчётов;

• Получение количественных границ переносимости связевых и атомных квантовотопологических дескрипторов при изменении методов расчёта в рамках выбранных вычислительных схем и определение степени переносимости квантовотопологических дескрипторов для различных конформеров одного соединения, при изменении химического окружения и при варьировании заместителей гетероциклического кольца в замещенных гидропиримидинах;

• Применение квантово-топологических дескрипторов для предсказания реакционной способности новых производных гидропиримидинового ряда;

• Количественная оценка электростатического, квантового и стерического вкладов в энергию конформеров в ряду замещенных гидропиримидинов.

Научная новизна результатов • Впервые с помощью низкотемпературного прецизионного рентгенодифракционного эксперимента и неэмпирических расчетов высокого уровня проведен анализ особенностей распределения электронной плотности в новых соединениях гидропиримидинового ряда, потенциально обладающих высокой биологической активностью.

• На примере замещенных гидропиримидинов впервые проведена количественная оценка точности определения зависящих от электронной плотности дескрипторов, получаемых методами Кона-Шэма (с использованием функционалов B3LYP, BLYP и BHHLYP), Хартри-Фока (ОХФ) и теории возмущений Мёллера-Плессета 2-го порядка (MP2). Найдены количественные границы переносимости связевых и атомных квантово-топологических дескрипторов для конформеров одного соединения и для совокупности конформеров, относящихся к указанному классу соединений. Полученные количественные оценки носят общий характер и могут быть использованы для других классов соединений.

• На основе данных о распределении экспериментальной и теоретической электронной плотности структурно близких соединений разработана методика выявления реакционных центров конформационно нежестких соединений.

Научная и практическая значимость работы Представленный подход позволяет единообразно использовать характеристики как экспериментальной, так и теоретической электронной плотности для прогнозирования свойств соединений из 25-30 атомов, элементом структуры которых является частично насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо.

Возможность предсказания связевых и атомных квантово-топологических дескрипторов электронной плотности продемонстрирована в работе на примере новых замещенных гидропиримидинов. Сопоставлением с результатами прямого квантово-химического расчёта показано, что при сходстве структуры моделируемых и реперных соединений связевые и атомные характеристики электронной плотности остаются в пределах, в рамках которых их можно считать переносимыми. Это открывает возможность априорного выявления реакционных центров еще не синтезированных соединений на основе как экспериментальных, так и теоретических электронных плотностей структурно близких соединений.

Апробация работы и публикации Материалы диссертации были представлены на IX Всероссийской школеконференции по квантовой и вычислительной химии им. В.А. Фока (Новгород Великий, 2005 г.); I, III и IV Международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии (Москва, 2005, 2007 и 2008 г.); XX Конгрессе Международного союза кристаллографов (Флоренция, 2005 г.); XVI Российской молодёжной научной конференции “Проблемы теоретической и экспериментальной химии” (Екатеринбург, 2006 г.); 49 Научной конференции МФТИ «Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук» (Долгопрудный, 2006 г.); IV Национальной кристаллохимической конференции (Черноголовка, 2006 г.); VI Национальной конференции по применению рентгеновского, синхротронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва, 2007 г.);

Конференции-школе для молодых учёных "Дифракционные методы исследования вещества: от молекул к кристаллам и наноматериалам" (Черноголовка, 2008 г.).

По результатам работы опубликовано 14 печатных работ, в том числе, 2 статьи.

Структура работы Диссертационная работа изложена на 135 страницах, состоит из введения, пяти глав, заключения, списка использованных литературных источников ( наименований), приложений и списка сокращений. Работа содержит 34 рисунка и таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Первая глава посвящена литературному обзору экспериментальных и теоретических подходов, лежащих в основе методов, используемых в диссертационной работе, и их применению к концепции переносимости (трансферабельности) молекулярных фрагментов в терминах характеристик электронной плотности (ЭП). Обсуждается параметрическая мультипольная модель, используемая для описания ЭП кристаллов путем ее подгонки к экспериментальным или теоретическим рентгенодифракционным структурным амплитудам.

Рассматриваются модели переносимости, основанные на теоретических расчётах, такие как концепция инвариантных псевдоатомов (инвариомов) и модель переносимых атомных эквивалентов.

Описываются основные положения квантово-топологической теории (КТТ) молекулярной и кристаллической структуры Бейдера, оперирующей электронными плотностями, полученными как из рентгенодифракционного эксперимента, так и из расчёта. Характеристикой связи в КТТ является седловая точка второго порядка, лежащая между парами атомов, считающихся связанными (соединенными линиями связи), и называемая критической точкой (КТ) связи. Наиболее часто используются следующие связевые дескрипторы: электронная плотность, лапласиан ЭП, собственные значения матрицы Гессе ЭП, плотности кинетической, потенциальной и электронной энергии в КТ связи, эллиптичность и порядок связи. Атомы рассматриваются в КТТ как фрагменты молекулы/кристалла, разделенные поверхностями, удовлетворяющими условию нулевого потока вектора градиента ЭП.

В качестве атомных дескрипторов традиционно выбирают атомные заряды, объемы и электронные энергии. Сделан вывод, что все указанные КТТ-дескрипторы перспективны для предсказания зависящих от электронного распределения свойств молекулярных систем.

Обсуждаются условия проведения и возможные механизмы реакций, используемых для получения соединений Биджинелли – частично насыщенных пиримидинов, замещенных в положения 4, 5 и 6 гетероциклического кольца и имеющих в положении 2 кетогруппу или тиокетогруппу. Описаны основные направления проявляемой соединениями Биджинелли биологической активности – антибактериальной, антивирусной, антигипертензивной и противоопухолевой.

Биологическая активность того или иного соединения в значительной степени определяется его химическими свойствами, т.е., особенностями распределения электронной плотности и связанных с ней характеристик, поэтому исследование этих особенностей можно рассматривать как первый шаг на пути исследования биологической активности.

Во второй главе представлены результаты низкотемпературных прецизионных рентгенодифракционных исследований трех соединений (1), (2) и (3), выбранных реперными в данной работе. Их синтез осуществлен А.Д. Шуталевым в МГАТХТ им.

М.В. Ломоносова, дифракционные измерения при 110К, первичная обработка данных и расшифровка кристаллических структур (1), (2) и (3) проведены В.В. Журовым и А.И. Сташем в университете Толедо, США. Использовался дифрактометр Brucker с координатным детектором SMART 6000 CCD и охлаждающим устройством Oxford Cryostream (MoK, -сканирование). Далее было проведено уточнение параметров мультипольной модели Хансена-Коппенза (программа MOLDOS2004), что позволило получить аналитическое описание экспериментальной ЭП этих соединений. Карты остаточной ЭП не выявили значимых неучтенных особенностей. ЭП оказалась положительной во всех областях пространства, а тест Хиршфельда на жёсткость связей показал незначительные отклонения колебательных параметров вдоль линий связей между неводородными атомами. Это свидетельствует о достигнутом адекватном описании экспериментальной ЭП исследуемых структур.

Рис. 1. Взаимное расположение молекул в кристаллах соединений (1), (2) и (3), соответственно.

Красными окружностями обведены атомы, принимающие участие в направленных межмолекулярных взаимодействиях.

Центрами, принимающими участие в межмолекулярном связывании во всех трех структурах, являются четыре атома – два атома водорода остатков NH и два атома VIA группы (атомы серы и кислорода) в соединениях (1) и (3) и два атома кислорода в соединении (2). В серусодержащих органических кристаллах (1) и (3) симметричная парная водородная связь соединяет атом серы с атомом водорода NH-группы в положении 3 гетероциклического кольца, в то время как в соединении (2) аналогичное взаимодействие атома кислорода осуществляется с NH-группой в позиции 1 цикла. Различное строение молекулярных димеров приводит к существенному отличию кристаллических структур в целом, поскольку атомы, не вовлеченные в парные взаимодействия, в структурах (1) и (3) расположены по разные стороны (рис. 1), что способствует образованию цепочечных структур. В кристалле (2) эти атомы располагаются с одной стороны, что приводит к появлению более сложной сетчатой структуры.

В третьей главе квантово-топологические дескрипторы ковалентных связей и атомов рассмотрены в контексте их использования для анализа распределения электронной плотности и связанных с ней характеристик. Существует разброс значений дескрипторов (неопределенность), обусловленный конкретным способом их определения; при этом точность определения характеристик экспериментальной и теоретической электронных плотностей примерно одинакова. Поэтому, чтобы оценить степень неопределенности, возникающей при вычислении значений связевых и атомных квантово-топологических дескрипторов, в работе проанализированы результаты, получаемые различными расчётными методами в одном и том же базисном наборе для одного из конформационных изомеров соединения (2).

Сопоставлялись результаты расчётов методами ОХФ, Кона-Шэма (КШ) с функционалами B3LYP, BLYP и BHHLYP, а также MP2 (программа PC GAMESS).

Вначале оптимизировались геометрические параметры молекулы в выбранном теоретическом приближении с последующим анализом нормальных колебаний (отсутствие мнимых частот являлось критерием достижения минимума на поверхности потенциальной энергии). Затем по многоэлектронной волновой функции вычислялись связевые (электронная плотность, лапласиан ЭП, плотности кинетической, потенциальной и электронной энергии в КТ связи) и атомные (заряды, объемы, электронные энергии) квантово-топологические дескрипторы.

Рис. 2. Атомные заряды (а) и энергии (b), полученные на различных уровнях теоретического приближения для одного из конформеров соединения (2). Для каждого атома первый столбец обозначает разность между результатами расчета методом Кона-Шэма с функционалами B3LYP и BHHLYP, второй – с функционалами B3LYP и BLYP, третий – методом Кона-Шэма с функционалом B3LYP и методом ОХФ и четвертый – методом Кона-Шэма с функционалом B3LYP и методом MP2.

Чтобы определить количественные неопределенности характеристик ковалентных связей и атомов, связанные с изменением метода расчёта, были рассмотрены отклонения значений связевых и атомных характеристик, полученных различными методами (рис. 2). В качестве реперных данных использовались результаты, полученные методом КШ с гибридным функционалом B3LYP, который для наших соединений дает результаты, наиболее близкие к результатам метода MP2.

Рис. 3. Графические формулы и основные конформационные изомеры рассматриваемых реперных соединений.

Найдено, что результаты, полученные методами ОХФ и КШ с функционалом B3LYP, существенно отличаются (желтые столбцы на гистограммах). Поэтому при оценке неопределенностей, связанных с использованием различных теоретических приближений, расчёты методом ОХФ не рассматривались. Сравнение результатов расчета методом Кона-Шэма с функционалом B3LYP, двумя другими функционалами и методом MP2 показало, что наблюдаются следующие отклонения квантовотопологических дескрипторов при изменении метода расчета в одном и том же базисном наборе:

±0.005 а.е. для электронной плотности в критической точке связи;

±0.10 а.е. для лапласиана электронной плотности в критической точке связи;

±0.05 а.е. для значений кривизны ЭП в направлениях, перпендикулярных линии связи 1 и 2 в критической точке связи;

±0.20 а.е. для значения кривизны ЭП вдоль линии связи 3 в критической точке связи;

±0.05 а.е. для плотностей потенциальной, кинетической и электронной энергии в критической точке связи;

В случае атомных характеристик полученные неопределенности составили ±0.4 3 для атомных объемов, ±0.10 е для зарядов атомов и ±0.10 а.е. для атомной электронной энергии и ее составляющих.

На основании этих данных мы можем принять, что атомный или связевый дескриптор может считаться переносимым в ряду конформеров одного соединения или разных соединений, относящихся к одному классу, для теоретической ЭП на уровне метода Кона-Шэма B3LYP/6-311++G**, а также для экспериментальной ЭП, если отклонения его значений остаются в приведенных выше границах.

Далее были исследованы квантово-топологические характеристики ковалентных связей и атомов в ряду конформеров изученных соединений с целью ответа на вопрос: «Можно ли использовать лишь один конформер для определения значений связевых или атомных характеристик и, следовательно, реакционной способности других конформеров при наличии информации о молекулярной структуре целевого соединения»? Другими словами, выяснялось, насколько переносимы квантовотопологические дескрипторы для конформеров одного соединения.

Конформационный анализ соединений (1)-(3) показал, что молекулы (1) и (3) образуют по 6 пар энантиомеров, тогда как молекула (2) – две пары (рис. 3). Различия между полными энергиями наиболее и наименее стабильных пар конформеров составляют менее 2 ккал/моль (на уровне теории DFT B3LYP/6-311++G**). Можно предположить, что при температурах биохимических реакций, в которых эти молекулы могут принимать участие, они способны принимать любую из конформаций.

Для каждого конформера молекул (1)–(3) был проведен квантово-топологический анализ ЭП. Во всех соединениях помимо водородных связей обнаружены слабые внутримолекулярные взаимодействия, проявляющиеся в образовании связевых путей в поле ЭП и возникающие между заместителями в положениях 4, 5 и гетероциклического кольца. Соответствующие КТ связей характеризуются малыми значениями ЭП и положительными значениями лапласиана ЭП, что позволяет классифицировать их как взаимодействия по типу закрытых оболочек. Все конформации изученных соединений, отвечающие структурам (1)–(3), обнаруженным в кристаллах, не являются наиболее энергетически стабильными. Дополнительная стабилизация возникает вследствие взаимодействия атома кислорода ацетильной или карбоксиэтильной группы с остатком N–H другой молекулы. Вычисление доступной поверхности атома кислорода согласно Коннолли (M. L. Connolly, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 1118-1124) подтверждает это предположение. Например, доступная поверхность атома О1 в конформере соединения (3), находящегося в кристалле равна 3,10 2, в то время как та же поверхность в случае наиболее энергетически выгодного конформера лишь 2,09 2. Таким образом, образование водородной связи O1…Н понижает полную энергию кристалла более эффективно, чем взаимодействие О2…С6.

Различия длин ковалентных связей в конформерах молекул (1)-(3) не превышают 0,006. При этом, связевые характеристики при переходе от одного конформера к другому меняются слабо: максимальные отклонения значений ЭП не превышают 0,006 а.е. Для лапласиана ЭП и значений кривизны ЭП отклонения в подавляющем большинстве случаев меньше 0,03 а.е. При этом отклонения параметра 3 близки к таковым для значений 1 и 2, что отличается от результатов, полученных для разных методов вычисления в одном и том же базисном наборе. Карты лапласиана ЭП для всех конформеров имеют сходный вид; наблюдается также сходство карт лапласиана при сопоставлении конформеров различных соединений в области одинакового для молекул (1), (2) и (3) гетероциклического кольца. Отклонения порядков связей во всех случаях менее 0.02, причем наибольшие отклонения, как правило, наблюдаются для двойной связи гетероциклического кольца С5=С6. Отклонения плотностей кинетической, потенциальной и электронной энергии в КТ связи не превышают 0. а.е. и, таким образом, находятся в пределах граничных значений, при которых их можно считать переносимыми.

Анализ атомных дескрипторов, таких как объем, заряд и электронная энергия, показал, что при конформационных переходах изменения затрагивают как атомы на периферии молекулы (прежде всего атомы водорода заместителей в положениях 4 и 6), так и атомы гетероциклического кольца. Наибольшее отклонение атомного объема составило 0.1 3. Изменения зарядов для большинства атомов не превысило 0.03 е.

Заряды атомов серы в соединениях (1) и (3) оказались близкими к нулю, что расходится с данными по зарядам атомов серы в остатке NH–C(=S)–NH в кристалле, где они подвержены влиянию окружения. Наибольшие отклонения электронной энергии наблюдаются для атомов гетероциклического кольца С2, N3, C5 и С6.

Приведенные численные данные по отклонениям квантово-топологических характеристик ковалентных связей и атомов меньше или равны неопределенностям, связанным с использованием различных теоретических приближений. Поэтому на вопрос о возможности использования одного конформера для определения значений связевых или атомных характеристик исследуемых соединений ответ положительный.

Распределение электростатического потенциала (ЭСП) выявляет возможные реакционные центры. В конформерах (рис.4) области отрицательного ЭСП вблизи атомов кислорода заместителя в положении 5 гетероциклического кольца существенно отличаются. Следовательно, реакционная способность конформеров с различной ориентацией ацетильной или карбоксиэтильной групп может отличаться, если на одной из стадий реакции происходит электрофильная атака по атому кислорода. Кроме того, область отрицательного ЭСП вокруг атома серы захватывает лишь один из атомов азота гетероциклического кольца. Это показывает, что атом азоРис. 4. Распределение электростатического потенциала в конформационных изомерах соединения (3). Фиолетовым цветом показаны области отрицательного потенциала, серым – положительного.

та N3 в соединении (3) может быть более основным, по сравнению с атомом N1, и его нуклеофильные свойства могут проявляться ярче.

В третьей секции третьей главы проведено прогнозирование электронных характеристик производных гидропиримидинового ряда на основе известных экспериментальных и теоретических КТТ-дескрипторов. Для этого квантовотопологические дескрипторы конформеров соединений (1), (2) и (3) были усреднены по отдельным связям и атомам. Затем нами были сконструированы 18 замещенных гидропиримидинов; они строились путем варьирования заместителей в положениях 3, 4, 5 и 6 гетероциклического кольца, и их соответствующим связям и атомам были априорно приписаны усредненные значения. Методом Кона-Шэма B3LYP/6G** были проведены прямые расчёты каждой из 18 новых структур, и рассчитаны КТТ-дескрипторы связей и атомов, которые затем сравнивались с усредненными дескрипторами. Реперные соединения (1), (2) и (3) не замещены в положении 3, и использованная схема позволила оценить применимость нашего подхода для моделирования замещенных гидропиримидинов с несколько другой структурой. Мы установили, что в целом, предсказанные значения всех рассмотренных связевых дескрипторов близки к результатам прямого квантовохимического расчёта соединений (1), (2) и (3). В то же время, отклонения результатов прямого расчёта от экспериментальных оценочных данных гораздо больше, чем от теоретических; они особенно велики для лапласиана ЭП наиболее полярных связей C=O и N–H. Возможные пути преодоления этого недостатка обсуждаются в главе 4.

Карты лапласиана ЭП для 18 новых соединений имеют сходный вид в области общего гетероциклического фрагмента. Наблюдается также их сходство с соответствующими теоретические картами для конформационных изомеров соединений (1), (2) и (3). В то же время, введение ацетильной группы в положение гетероциклического кольца, по-видимому, изменяет реакционные свойства атома азота N3, что отражается на картах лапласиана в 3-ацетилпроизводных.

Существенных отличий карт лапласиана 3-метилпроизводных от карт лапласиана, полученных для замещенных в положения 4, 5 и 6 соединений, не отмечалось.

Изменения зарядов отдельных атомов q() при переходе от одного соединения к другому меньше неопределенности, связанной с изменением вычислительного метода. Даже для соединений, замещенных в положение 3 гетероциклического кольца, отклонения зарядов атомов N3 от оценочных значений не превышают 0,04 е.

Отметим, что в 3-ацетилзамещенном гидропиримидин-2-тионе выявлено существенное (на 0,15 e) отклонение заряда атома серы. Исходя из этого, мы предполагаем, что на химические свойства атома серы могут влиять объемистые заместители в положениях 1 и 3 гетероциклического кольца и это влияние будет более существенным, по сравнению с аналогичным влиянием на атом кислорода.

Атомные объемы, определяемые как содержащие ядро фрагменты, ограниченные поверхностями нулевого потока градиента ЭП, существенно зависят от химического окружения атома. Например, объем атома серы в 3-метилпроизводном меньше прогнозируемой величины на 0,9 3, а в 3-ацетилпроизводном – на 2,4 3. В 2-оксопроизводных отклонения меньше и составляют 0,5 3 в случае 3метилпроизводного и 1,01 3 для 3-ацетилпроизводного. Введение заместителей в гетероциклическое кольцо оказывает влияние на объемы атомов гетероциклического кольца только в положении введенного заместителя. Например, в 4-метил и 4ацетилпроизводных объема атома С4 уменьшен на 1-1,5 3 по сравнению с незамещенным аналогом. Аналогично, уменьшение объема на величину 1, наблюдается и для атома углерода С6 при введении заместителя в шестое положение цикла. Отметим существенное (до 0,5 3) изменение объемов атомов боковых цепей при варьировании химического окружения, что свидетельствует о наличии стерических эффектов, обсуждающихся в пятой главе.

Таким образом, для 18 рассмотренных замещенных гидропиримидинов отклонения оценочных значений квантово-топологических дескрипторов от результатов прямого расчёта, в целом, меньше, чем неопределенности определения этих величин. Использование для предсказания свойств переносимых атомных дескрипторов является предпочтительным по сравнению со связевыми из-за более заметного влияния совокупности структурных и электронных эффектов на характеристики ковалентных связей.

В четвертой главе исследовано влияние увеличения размеров рассматриваемого молекулярного кластера на изменения значений связевых и атомных квантовотопологических дескрипторов. Расчеты кластеров, зачастую заменяющих при моделировании бесконечный кристалл, остаются время- и ресурсозатратными.

Поэтому важно оценить, обеспечивает ли рассмотрение молекулярного кластера вместо единственной молекулы лучшее согласие с данными для кристаллов. В качестве критерия сходства использованы максимальные и средние отклонения расчетных характеристик ЭП от экспериментальных данных.

Квантово-химические расчеты равновесных мономеров, димеров и тетрамеров соединений (1), (2) и (3) были выполнены методом Кона-Шэма B3LYP/6-311++G** (программа Gaussian03) на основе данных об упаковке в кристаллах (1)–(3).

Квантово-топологические параметры связей и атомов и распределения лапласиана ЭП молекул определены с использованием программы AIMAll. Кроме того, были рассчитаны теоретические ЭП в кристаллах (1)–(3) (программа CRYSTAL06) при экспериментально полученных геометрических параметрах. Экспериментальные и теоретические квантово-топологические характеристики и карты распределения лапласиана ЭП в кристаллах определены с помощью программ WinXPRO и TOPOND98, соответственно. Распределения лапласиана в кристаллах имеют сходный вид как для экспериментальных и расчетных данных, так и для различных соединений. Теоретические карты лапласиана для кластеров различного размера и различных соединений также практически идентичны, но отличаются от таковых для кристалла. В соединениях (1), (2) и (3) средние и максимальные отклонения рассчитанной ЭП в КТ связи в мономерах, димерах и тетрамерах от экспериментальных значений при увеличении размеров рассматриваемого молекулярного кластера существенно не изменяются.

Наибольшие отклонения рассчитанных значений лапласиана ЭП наблюдались для полярных двойных связей С=О и связей N–H. Увеличение молекулярного кластера несущественно уменьшает недооценку величин 2 (r ) в первом случае и переоценку во втором. Анализ литературных данных выявил, что отмеченный факт носит систематический характер для отдельных полярных связей, что, по-видимому, связанно с недостаточной гибкостью мультипольной модели, применяемой для аналитического описания экспериментальной ЭП. В связи с этим, мы предлагаем скорректировать получаемые из эксперимента значения лапласиана ЭП в КТ связи. В частности, уменьшение экспериментально получаемых значений лапласиана для связей С=О на 1 а.е. (по абсолютной величине) и увеличение его значения на 0,5 а.е.

для связей N–H приведет к значениям, которые значительно ближе к получаемым теоретическими методами, и могут быть использованы как переносимые величины.

Различия теоретически и экспериментально полученных КТТ-дескрипторов для «слабых» внутри- и межмолекулярных взаимодействий малы (максимум 0,005 а.е. для ЭП и 0,035 а.е. для лапласиана) Наши результаты показывают, что рассмотренные атомные характеристики по сравнению со свойствами КТ связи, в целом, более воспроизводимы при сопоставлении экспериментальных и теоретических результатов. Замена изолированной молекулы молекулярным кластером уменьшает отклонения атомных объемов от экспериментальных данных и, в то же время, практически не влияет на величины отклонений атомных зарядов. Анализ атомных характеристик модельной структуры тиомочевины подтверждает, что перераспределение ЭП при образовании межмолекулярных связей затрагивает не только взаимодействующие атомные бассейны, но и ближайшее окружение.

Таким образом, прямой анализ теоретически вычисленной ЭП обеспечивает наиболее прочный базис для определения переносимости КТТ-дескрипторов в молекулярных структурах. В то же время, как правило, невозможно априорно моделировать ЭП молекулярных кластеров или кристаллов, используя данные, полученные для единичной молекулы в газовой фазе. Для этих целей, в качестве разумного компромисса, возможно использование подходящего молекулярного кластера или экспериментальных данных, эмпирически скорректированных для некоторых типов связей.

В пятой главе работы представлены результаты применения нового подхода к разложению энергии в рамках теории функционала плотности. Следуя Лю (S. Liu, J.

Chem. Phys., 2007, 126, 244103), мы применили в рамках теории функционала плотности схему, позволяющую представить полную энергию системы в виде суммы электростатической Ee, квантовой Eq и стерической Es составляющих. Сопоставление со стандартной схемой разделения энергии в теории функционала плотности показало, что плотность стерической энергии описывается поправкой Вайцзекера в выражении для кинетической энергии, учитывающей неоднородность распределения электронов. Определив поверхности нулевого потока ЭП, к скалярному полю плотности стерической энергии электронов можно применить квантовотопологическую теорию и рассмотреть составляющие стерической энергии для атомных бассейнов. Это позволяет установить природу стерической энергии молекул на уровне атомов и функциональных атомных групп и описать ее количественно.

При рассмотрении электростатического потенциала в конформерах соединений (1), (2) и (3) были выявлены существенные отличия в областях его отрицательных значений, отражающие изменения электростатических взаимодействий в конформерах и оказывающие влияние на реакционную способность различных фрагТаблица 1. Вклады различных компонент в полную энергию E системы в шести конформационных изомерах соединения (3). T – вклад кинетической энергии, Eодноэл – одноэлектронной, Eкул – кулоновского отталкивания электронов, Eяд-яд – отталкивания ядер, Eобм – обменной энергии, Eкор – корреляционной. Все величины даны в атомных единицах.

Eодноэл -3410,409 -3420,462 -3419,802 -3418,797 -3418,917 -3412, ментов молекулы. Для рассмотренных конформеров были также отмечены существенные отклонения величин атомных объемов концевых атомов водорода.

Чтобы выяснить природу этих эффектов, мы применили новую схему разделения энергии для анализа вкладов отдельных компонентов в полную энергию конформационных изомеров соединения (3). В Таблице 1 показано, что предпочтительность той или иной конформации не определяется какой-либо одной составляющей, а зависит от вкладов всех трех компонент Ee, Eq и Es. Таким образом, говорить о преимущественно стерической природе напряжения в конформерах (3) не представляется возможным. Отметим, что результирующие различия вклада Ее невелики. При этом компоненты электростатического вклада изменяются в широких пределах (до ±10 а.е.). Это сказывается, в частности, на распределении ЭСП, а значит и на активности реакционных центров в различных конформерах. В контексте дальнейшего развития подхода, представляет интерес детализация результатов разложения энергии конформационных изомеров, связанная с анализом вкладов отдельных атомов и функциональных групп.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

1. Изучены особенности распределения электронной плотности, лапласиана электронной плотности и электростатического потенциала из результатов прецизионного рентгенодифракционного анализа и неэмпирических расчетов трех новых производных гидропиримидина. Проанализировано их изменение при конформационных переходах, оказывающие влияние на реакционную способность исследованных соединений.

2. Впервые установлены количественные величины разброса значений (неопределенностей) атомных и связевых квантово-топологических дескрипторов, обусловленные применением различных вычислительных схем – метода КонаШэма с функционалами B3LYP, BLYP и BHHLYP в базисе 6-311++G** и теории возмущений Мёллера-Плессета второго порядка. Найдено, что в производных гидропиримидина электронная плотность в критической точке связи является наиболее переносимым связевым дескриптором, как для разных конформеров, так и при изменении размеров рассматриваемого молекулярного кластера. Атомные дескрипторы (атомные объемы, заряды и электронные энергии), с учетом оцененных неопределенностей, переносимы для различных конформеров, при изменении размера рассматриваемой системы, а также при варьировании химического окружения. На указанном уровне теории полученные оценки справедливы и для экспериментальных электронных плотностей.

3. Применимость квантово-топологических дескрипторов для априорной оценки электронных характеристик в рядах родственных соединений продемонстрирована на примере 18 замещенных гидропиримидинов. Показано, что отклонения непосредственно рассчитанных значений от оценочных, в общем случае, меньше неопределенностей их определения. Найдено, что атомные дескрипторы более переносимы, по сравнению со связевыми, и первые можно рекомендовать для практического применения.

4. Для наиболее полярных связей C=O и N–H выявлен систематический характер расхождений значений квантово-топологических дескрипторов, получаемых из экспериментальной электронной плотности в рамках мультипольной модели и из квантово-химического расчёта. Предложены эмпирические поправки, позволяющие скорректировать дескрипторы, полученные из экспериментальной электронной плотности, и использовать их при прогнозировании электронных характеристик свойств в рядах различных органических соединений.

5. Количественно оценены электростатический, квантовый и стерический вклады в энергию конформационных изомеров в ряду замещенных гидропиримидинов.

Показано, что предпочтительность той или иной конформации соединений Биджинелли и проявляемые ими химические свойства, определяются совокупным действием квантовой, электростатической и стерической компонент полной энергии.

Основные результаты диссертации изложены в следующих научных публикациях:

1. V. G. Tsirelson, A. I. Stash, V. A. Potemkin, A. A. Rykounov, A. D. Shutalev, E. A.

Zhurova, V. V. Zhurov, A. A. Pinkerton, G. V. Gurskaya and V. E. Zavodnik.

Molecular and crystal properties of ethyl 4,6-dimethyl-2-thioxo-1,2,3,4tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from experimental and theoretical electron densities // Acta Cryst. – 2006.– Vol.B62.– P.676–688.

2. A.A. Rykounov, V.G. Tsirelson Quantitative estimates of transferability of QTAIM descriptors. Case study of the substituted hydropyrimidines // J. Mol. Struct. THEOCHEM – 2009.– Vol.906.– P.11–24.

3. A. Rykounov, V. Potemkin, A. Stash, V. Tsirelson Combined theoretical and experimental study of electron density in the functionally-substituted hydropyrimidines // IXth Fock School on Quantum and Computational Chemistry, Novgorod the Great, Russia, May 10–15, 2005.– Book of abstracts, p.1141.

4. V. Tsirelson, A. Stash, E. Zhurova, V. Zhurov, A.A. Pinkerton, V. Zavodnik, A.

Shutalev, G. Gurskaya, A. Rykounov, V. Potemkin Electron-density Properties of the Functionally-substituted Hydropyrimidines // Acta Cryst.– 2005.– Vol. A61.– p.C427.

5. А.А. Рыкунов, В.А. Потемкин, А.И. Сташ, В.Г. Цирельсон Квантовотопологическое исследование электронной плотности этил 4,6-диметил-2тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата // Успехи в химии и химической технологии. – 2005. – Т.19, №3(51).– С.87–91.

6. А.А. Рыкунов, В.А. Потемкин, А.И. Сташ, В.Г. Цирельсон Квантовотопологическое исследование электронной плотности 3,4-дигидро-1Нпиримидин-2-она // XVI Российская молодёжная научная конференция “Проблемы теоретической и экспериментальной химии”, Екатеринбург, Россия, 25–28 апреля, 2006.– Сборник тезисов докладов, с.294.

7. В.А. Потемкин, А.А. Рыкунов, Е.В. Барташевич, Е.С. Переяславская, А.И. Сташ, В.Г. Цирельсон Квантово-топологический анализ трансферабельности электронных свойств замещенных гидропиримидинов // IV Национальная кристаллохимическая конференция, Черноголовка, Россия, 26–30 июня, 2006.– Сборник тезисов докладов, с.75.

8. В.А. Потемкин, А.А. Рыкунов, А.И. Сташ, В.Г. Цирельсон Квантовотопологический анализ трансферабельности электронных свойств этил 4,6диметил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата при конформационных переходах // IV Национальная кристаллохимическая конференция, Черноголовка, Россия, 26–30 июня, 2006.– Сборник тезисов докладов, С.130–131.

9. В.А. Потемкин, А.А. Рыкунов, А.И. Сташ, В.Г. Цирельсон, А.Д. Шуталев, Г.В.

Гурская, В.Е. Заводник Экспериментальное и теоретическое исследование распределения электронной плотности в замещенных дигидропиримидинах // IV Национальная кристаллохимическая конференция, Черноголовка, Россия, 26– июня, 2006.– Сборник тезисов докладов, С.131–132.

10. А.А. Рыкунов, А.И. Сташ, В.А. Потемкин, В.Г. Цирельсон Квантово-химическое исследование трансферабельности атомов и атомных групп в замещенных дигидропиримидинах // 49 Научная конференция МФТИ «Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук», Долгопрудный, Россия, 24–25 ноября, 2006.– Сборник тезисов докладов, С. 259–260.

11. А.А. Рыкунов, А.И. Сташ, В.Г. Цирельсон Распределение электростатического потенциала в замещенных гидропиримидинах: прецизионное рентгенодифракционное исследование и квантово-химический расчет // VI национальная конференция по применению Рентгеновского, Синхротронного излучений, Нейтронов и Электронов для исследования материалов, Москва, Россия, 12- ноября, 2007.– Сборник тезисов докладов, С.448.

12. А.А. Рыкунов, В.Г. Цирельсон Трансферабельность характеристик электронной плотности в производных дигидропиримидин-2-она и дигидропиримидин-2тиона.// Успехи в химии и химической технологии.– 2007.– Т.21, №4(72).– С.10– 13. А.А. Рыкунов, В.Г. Цирельсон Количественные границы переносимости QTAIMC-дескрипторов: пример азотсодержащих гетероциклических соединений.// Конференция-школа для молодых учёных «Дифракционные методы исследования вещества: от молекул к кристаллам и наноматериалам», Черноголовка, Россия, 30 июня–3 июля, 2008.– Сборник тезисов докладов.– с.42.

14. А.А. Рыкунов, В.Г. Цирельсон О прогнозировании свойств биоактивных азотсодержащих гетероциклических соединений на основе данных о переносимости атомных и связевых характеристик.// Успехи в химии и химической технологии.– 2008.– Т.22, №3(83).– С.85–88.