На правах рукописи

РОДИОНОВА

Валентина Игоревна

РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЭРИТРОЦИТОВ, МАРКЕРЫ

ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА: ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ

ВАЗИЛИПОМ

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Cанкт-Петербург 2012 2

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки «Институт физиологии им. И.П. Павлова» Российской академии наук.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Светлана Константиновна Чурина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Евгений Михайлович Нифонтов доктор медицинских наук, профессор Юрий Николаевич Гришкин Ведущее учреждение: Федеральное Государственное бюджетное учреждение «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А.

Алмазова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «» _ 2012г. в час. На заседании диссертационного Совета Д. 208.090.01 при ГБОУ ВПО «СанктПетербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздравсоцразвития России (197022, СанктПетербург, ул. Л. Толстого, 6/8) в зале заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан «» 2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Т.В. Антонова Актуальность исследования. В настоящее время болезни органов кровообращения занимают лидирующее место в структуре заболеваемости и смертности работоспособного населения России. Установлено, что в общей структуре сердечно-сосудистых заболеваний на летальность от ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин трудоспособного возраста в РФ приходится 55,4%, при этом заболеваемость инфарктом миокарда у мужчин в 2–5 раз выше, чем у женщин (Аронов Д.М., 2000; Чазов Е.И., 2002).

Многочисленные исследования выявили связь ряда сывороточных маркеров воспаления с атеросклерозом и развитием острого коронарного синдрома, причем эта связь не зависит от наличия или отсутствия некроза кардиомиоцитов (Богова О.Т. и соавт., 2003; Sabatine M.S. et al., 2007; Eggers K.M. et al., 2008). Из этих факторов воспаления наиболее изученным оказался С-реактивный белок. Кроме того, были получены убедительные доказательства участия цитокинов в процессах повреждения атеросклеротической бляшки в коронарных сосудах в результате ее воспаления и разрыва с последующей агрегацией тромбоцитов и тромбообразованием. Среди провоспалительных цитокинов непосредственное участие в воспалении при атеросклерозе принимает фактор некроза опухоли- (Skoog T. et al., 2002; Young J. et al., 2002).

В ряде случаев при клинически выраженном атеросклерозе и бессимптомных дислипидемиях имеют место гемореологические нарушения, проявляющиеся повышением вязкости крови, усилением агрегации эритроцитов и ухудшением их деформируемости (Джанашия П.Х.

и соавт., 1997; Никитина Н.М. и соавт., 1999, Константинова Е. и соавт., 2001). При этом выраженные гемореологические нарушения ухудшают прогноз у больных ИБС, поскольку именно текучесть крови во многом определяет эффективность кровотока в тканях при истощении дилатационного резерва сосудов, пораженных атеросклерозом (Никитина Н.М. и соавт., 2000; Лишневская В.Ю. и соавт., 2001; Плющ М.Г., 2001).

В настоящее время в числе препаратов, воздействующих на механизмы развития и прогрессирования атеросклероза, активно применяются гиполипидемические препараты из группы ингибиторов гидроксиметил-глутарил-КоА-редуктазы (статины). Результаты многочисленных исследований убедительно продемонстрировали возможность использования статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (Pedersen T.R. et al., 1995;

Shepherd J. et al., 1995; Sachs F.M. et al., 1996; Herd J.E. et al., 1996).

Однако недостаточно изучены плейотропные эффекты статинов (Аронов Д.М., 2001; Грацианский Н.А., 2001), а также влияние статинов на реологические свойства крови, уровень маркеров воспаления при ИБС.

Цель исследования: определение реологических свойств эритроцитов, маркеров воспаления в сыворотке крови, их связи с состоянием липидного спектра крови и коронарного кровотока у больных с различными клиническими вариантами ИБС, оценка влияния гиполипидемической терапии на исследуемые показатели.

Задачи исследования:

1. Изучить реологические свойства эритроцитов у пациентов с различными формами острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST и стабильным течением ИБС.

2. Исследовать уровень С-реактивного белка и фактора некроза опухолипри остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST и стабильной ИБС.

3. Изучить особенности липидного профиля у пациентов при острых и хронических фрмах ИБС.

4. Сопоставить показатели реологических свойств эритроцитов с маркерами воспаления, параметрами липидного спектра крови и состоянием коронарного кровообращения у пациентов с острым коронарным синдромом и стабильной ИБС.

5. Оценить влияние гиполипидемической терапии вазилипом на показатели липидного спектра крови, реологические свойства эритроцитов, уровень Среактивного белка и фактора некроза опухоли- у пациентов с различными формами ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту.

Как при острых, так и при хронических формах ИБС выявляются нарушения реологических свойств эритроцитов, о чем свидетельствуют увеличение агрегационных свойств эритроцитов, снижение их деформируемости и диапазона их осмотической резистентности. Между изменениями реологических свойств эритроцитов, показателями липидного спектра крови и тяжестью поражения коронарных артерий взаимосвязи не установлено.

Развитие острого коронарного синдрома сопровождается повышением уровня маркеров воспаления в сыворотке крови – С-реактивного белка и фактора некроза опухоли-. У больных с острым коронарным синдромом на фоне отсутствия гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий регистрируются достоверно более низкие концентрации маркеров воспаления, чем у пациентов с гемодинамически значимыми стенозами.

Терапия вазилипом приводит к улучшению реологических свойств эритроцитов, снижению уровня фактора некроза опухоли- и в группе пациентов с острым коронарным синдромом – к снижению уровня Среактивного белка в сыворотке крови.

Научная новизна.

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и стабильным течением ИБС изменения реологических свойств эритроцитов не зависят от распространенности и степени стенозирования коронарных артерий.

При наличии гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий уровень С-реактивного белка и фактора некроза опухоли- выше, чем у больных ИБС при отсутствии гемодинамически значимых стенозов. В группе пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST выявляется положительная корреляционная зависимость между маркерами воспаления, уровнем общего холестерина, а также интегральным индексом агрегации эритроцитов. Между уровнем С-реактивного белка, фактора некроза опухоли- и интегральным индексом деформируемости эритроцитов в этой группе пациентов установлена отрицательная корреляционная зависимость.

У пациентов с различными клиническими формами ИБС терапия вазилипом сопровождается улучшением липидного спектра крови, снижением уровня фактора некроза опухоли-, снижением агрегации эритроцитов, а также увеличением их деформируемости. В группе пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на фоне терапии вазилипом снижается уровень С-реактивного белка.

Практическая значимость.

Выявленные взаимосвязи между реологическими детерминантами эритроцитов, липидами плазмы крови, уровнем С-реактивного белка и фактора некроза опухоли- позволяют использовать данные показатели для оценки тяжести заболевания и выбора препаратов для оптимальной терапии в различных клинических группах больных ИБС.

Вазилип в комплексной терапии пациентов с различными клиническими формами ИБС, не только улучшает показатели липидного спектра крови, но и обладает реокорригирующим и противовоспалительным эффектом.

Апробация и внедрение результатов исследования.

Материалы диссертации были представлены на Научно-практической конференции молодых ученых (СПб., 2008), Международной научной конференции «Проблемы регуляции висцеральных функций» (Минск, 2008), на II cъезде физиологов СНГ (Кишинев, 2008), Научно-практической конференции «Проблемы регуляции кортико-висцеральных функций»

(СПб., 2009); Научно-практической конференции, посвященной 150летнему юбилею Покровской больницы (СПб., 2009).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологических отделений ГБУЗ «Городская Покровская больница»

(СПб.) и терапевтических отделений ГБУЗ «Городская Поликлиника № 53»

(СПб.).

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, характеристики обследованной группы больных, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит источников (87 отечественных и 203 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 15 рисунками и 20 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 118 мужчин с ишемической болезнью сердца: больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСБПST) в возрасте от 34 до 75 лет (средний возраст 59.7±9.4 лет) и пациентов со стабильным течением ИБС в возрасте 42 до 74 лет (средний возраст 58.6±10.2 лет).

Диагноз ОКС был установлен на основании характера ангинозного приступа, послужившего причиной госпитализации в специализированные кардиологические отделения Покровской больницы, динамики ЭКГ, уровня биомаркеров некроза (КФК, МВ-КФК, Тропонин-I), данных эхокардиографии (ЭхоКГ). Все пациенты не принимали гиполипидемических средств в течение 2 месяцев до начала наблюдения.

Все больные разделены на четыре группы.

В I группу вошли 26 больных (средний возраст 59.2±8.2 лет) нестабильной стенокардией (НС) класса B (первичная по Braunwald): больных c НС I функционального класса (прогрессирующая) и 17 – II и III функциональных классов. Длительность ИБС составляла от 2 до 8 лет.

Во II группу включены 42 пациента (средний возраст 61.4±8.6 лет) с НС II и III функционального класса, перенесшие за 2–8 лет до настоящей госпитализации инфаркт миокарда (ИМ) (у 25 больных – Q-ИМ, у больных – не-Q-ИМ).

У 22 больных (средний возраст 58.2±11.5 лет) (III группа) диагностирован не-Q-ИМ (у 11 – нижний, у 4 – нижнебоковой, у 7 – переднеперегородочный). В 10 случаях ИМ был дебютом ИБС. 12 больных на протяжении 2–6 лет до ИМ страдали стабильной стенокардией напряжения (CCН) II и III функциональных классов.

IV группу составили 28 пациентов с ССН II и III функционального класса по Канадской классификации стенокардии (средний возраст 58.6±10.2 лет), из которых 19 пациентов (68%) перенесли ОИМ (12 не-QИМ и 7 Q-ИМ). Длительность ИБС у этих больных составляла от 1 до 12 лет (4.0±3.1 лет).

Частота основных факторов риска у больных с различными клиническими формами ИБС приведена в табл. 1.

Все больные получали стандартную терапию в индивидуально подобранных дозах. С момента поступления в стационар все больные получали Вазилип® (КРКА, Словения) в дозе 20 мг в сутки на протяжении недель. Первичный забор крови осуществлялся до начала приема статинов и до назначения нагрузочной дозы клопидогреля (плавикса) в суточной дозе 300 мг (в промежутке от 2 до 10 часов от момента поступления в стационар), в дальнейшем забор крови производился на 60–65-й день терапии.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых мужчин в возрасте от 28 до 53 лет (средний возраст 43.5±5.4 лет).

Всем пациентам выполнялись следующие исследования:

Агрегационные свойства эритроцитов изучались в стабилизированной гепарином пробе (объемом 5 мм3) пьезодинамическим методом измерения обратимой агрегации в стеклянной микрокювете высотой 25 мкм (Тухватулин Р.Т., 1986).

Частота основных факторов риска у больных с различными клиническими формами ИБС Группы пациен- Отягощенная Избыточная Артериальная Примечание: ( ) – в скобках указан % больных от общего количества больных данной группы.

Деформируемость эритроцитов изучалась с помощью метода осмотической градиентной эктацитометрии (Johnson R. M., 1989; Белкин А.В. и соавт., 1991). Интегральные индексы агрегации и деформируемости эритроцитов выражались в относительных единицах.

Определение уровня общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) проводилось иммуноферметным методом с использованием набора реагентов компании «Витал-Диагностика» (СПб). Содержание холестерина в липопротеинах различной плотности выражали в ммоль/л.

Определение концентрации С-реактивного белка проводилось с использованием набора реагентов «СРБ-ИФА-БЕСТ» ЗАО «Вектор-Бест», предназначенного для высокочувствительного количественного определения С-реактивного белка. Применялся одностадийный сэндвичвариант твердофазного ИФА с использованием двух моноклональных антител к разным антигенным детерминантам СРБ. Результаты выражались в миллиграммах на литр (мг/л).

Определение уровня ФНО- проводили методом твердофазового иммуно-ферментного анализа с использованием тест-системы «ProCon TNF alpha» ООО «Протеиновый контур» СПб на планшетном спектрофотометре (DRG «ELISA» МАТ-2000). Результаты выражали в пикограммах на миллилитр (пк/мл).

Селективная ангиография c катетеризацией коронарных артерий по Джадкинсу проводилась через 2–7 дней от момента поступления в стационар. Оценивались количество пораженных коронарных артерий, их локализация и степень стеноза. Величина удельного кровотока (Q/m) рассчитывалась как отношение объемной скорости коронарного кровотока к единице массы сокращающегося миокарда левого желудочка. За нормальные показатели Q/m в левой коронарной артерии принимали величину, равную 0.70±0.13 мл/мин/г (Смирнов А.Д., 1989).

Статистическая обработка данных проводилась с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 6.0 for Windows XP. Во всех процедурах статистического анализа за уровень