На правах рукописи

Козлова Лидия Владимировна

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНОВ У БОЛЬНЫХ С ГЕМОДИНАМИЧЕСКИ

ЗНАЧИМЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

НА ФОНЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

14.01.04 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Сергей Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Золоедов Владимир Иванович доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Юрий Иванович Валентин Михайлович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации ВПО «КПО государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения и социального развития

Защита диссертации состоится 21 февраля 2012 г. в 13-00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГБОУ ВПО ВГМА им.

Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России по адресу: 394036, г. Воронеж, ул.

Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ВГМА им.

Н.Н. Бурденко Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «_» _ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета А.В. Будневский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сердечно - сосудистые заболевания будут оставаться наиболее актуальной проблемой здравоохранения большинства стран мира в XXI веке, несмотря на не прерывное совершенствование методов диагностики и лечения кардиологических больных (Чазов Е.И., 2008;

Сидоренко Б.А., 2004; Кухарчук В.В., 2002; Аронов Д.М., 2002; Харченко В.И., 2001; Закирова А.Н., 2001; Врублевский А.В., 2003; Stone G.W., Berger P.B., 2010). Это связано, в первую очередь, со старением населения, увеличением потребления жиров, избыточным высококалорийным питанием и снижением уровня физической активности, что приводит к ожирению. Ожирение является одним из ведущих факторов риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа.

Таким образом, сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и СД – нередкая неблагоприятная клиническая ситуация. По прогнозу экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, к 2020 г. ожидается, что ИБС станет наиболее частой причиной потери трудоспособности и смерти людей (Murray C.J. et al., 1997). Коэффициенты смертности от ИБС в Российской Федерации, как у мужчин, так и у женщин, в 3 раза превышают среднеевропейские показатели (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2005). В основе этого заболевания лежит атеросклеротическое поражение сосудов, снабжающих миокард. При СД атеросклеротические процессы получают «ускорение», причм это характерно для больных во всех возрастных группах. Атеросклероз коронарных артерий при нарушении углеводного обмена имеет особенности. Как правило, преобладают диффузные и множественные поражения как дистальных, так и проксимальных отделов коронарного русла. Кроме того, атеросклеротические бляшки чаще изъязвляются и разрываются, что обусловливает развитие острых ишемических синдромов (Дедов И.И. 2003; Волков В.И. 2007; Александров А.А. 2001; Токмакова А.Ю., 2005; Чазова Т.Е., 2001; Арутюнов Г.Л., 2004;

Панченко Е.П., 2004; Соколов Е.И., 2002; Левина Л.И. 2005; Nichols G.A., Young L.H. et al., 2009). Своевременным и самым наджным методом диагностики атеросклеротических изменений остатся селективная коронароангиография (КАГ), выявляющая степень, локализацию и протяжнность поражения коронарного русла. Количество больных ИБС с сопутствующим сахарным диабетом, которым выполняются процедуры эндоваскулярных и хирургических реваскуляризации миокарда, увеличивается ежегодно.

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при коронарографии и чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ) ассоциируется с риском развития контраст – индуцированной нефропатии (КИН). Это связано с тем, что основной путь экскреции рентгеноконтрастных средств из организма осуществляется через почки (Кармазановский Г.Г., Поляев Ю.А., 2007; Дундуа Д.П., Бабунашвили А.М., 2010; Шульженко Л.В., Батыралиев Т.А., 2010; Волгина Г.В., 2007; Mehran R. еt al., 2004; Dangas G. еt al., 2005). КИН с переходом в хроническую почечную недостаточность часто возникает у больных с исходно нарушенной функцией почек, на фоне сахарного диабета. Большинство данных, полученных из исследований, указывают на то, что у больных, имеющих хроническую болезнь почек и СД, риск развития КИН приближается к 50% (Шульженко Л.В., 2009; Manske C.L., 1990). Количество выполняемых диагностических и терапевтических коронарных интервенций растт из года в год. Среди больных, подвергающихся КАГ и ЧКВ, возрастает доля пациентов с более тяжлым состоянием, коморбидными заболеваниями. Поэтому закономерно увеличивается и число больных в группе риска развития КИН. По этой причине прогнозирование и профилактика нефропатии, индуцированной применением контрастных веществ, у больных ИБС и нарушенной функцией почек является актуальной проблемой и нуждается в изучении. К тому же повышенный риск развития КИН у больных с ИБС с почечной дисфункцией не должен быть основанием для отказа от выполнения необходимых эндоваскулярных вмешательств.

В этой связи привлекает внимание применение препарата из группы гликозаминогликанов сулодексид (Sulodexide, «Вессел Дуэ Ф», Alpha Wassermann, Италия, 003150/08.07.93), оказывающего антитромботический, профибринолитический, антикоагулянтный и вазопротективный эффекты на уровне макро - и микрососудов (Дедов И.И., Шестакова М.В., 1997; Gluhovschi G., 2001; Solini A. еt al., 1994).

Повышение отрицательного заряда сосудистой стенки в сочетании с активацией выброса из эндотелия простациклина ослабляет адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к интиме сосудов, агрегацию кровяных пластинок, пролиферацию и продукцию гладкомышечными клетками и перицитами фиброзной ткани, благодаря чему ослабляется процесс стенозирования. Кроме того, под влиянием препарата возрастает содержание и активность липолитического фермента – липопротеинлипазы циркулирующей крови, в результате чего снижается уровень холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов при умеренном повышении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Таким образом, возможность профилактического применения сулодексида у больных с гемодинамически значимым атеросклерозом на фоне диабетической нефропатии с факторами риска развития КИН является актуальной и обоснованной.

Цель исследования: изучить клиническую эффективность применения сулодексида у больных сахарным диабетом 2 типа с атеросклеротическим поражением коронарного русла в контексте профилактики латентной нефропатии, индуцированной введением контрастных веществ.

Задачи исследования:

1. Проанализировать литературные данные по частоте, факторам риска, патоморфологии, клинике и осложнениям контраст - индуцированной нефропатии у больных СД 2 типа с атеросклеротическим поражением коронарного русла.

2. Установить частоту развития КИН у больных СД 2 типа с атеросклеротическим поражением коронарного русла после проведения ангиографической лечебно-диагностической манипуляции.

3. Провести верификацию факторов риска почечной дисфункции у больных СД 2 типа с поражением коронарного русла после проведения КАГ.

4. Изучить клиническую эффективность превентивного применения сулодексида у больных с латентной диабетической нефропатией и ИБС, имеющих высокий риск развития КИН после лечебно-диагностического эндоваскулярного вмешательства.

5. Оценить качество жизни у больных с ИБС и латентной диабетической нефропатией после лечебно-диагностического эндоваскулярного вмешательства на фоне превентивной терапии гликозаминогликанами.

Научная новизна Впервые в Воронежской области оценена частота КИН у больных СД типа после проведения КАГ, определены факторы риска ее развития и прогностическая значимость.

Показана возможность улучшения подготовки и проведения рентгеноконтрастных лечебно – диагностических процедур со снижением риска развития КИН.

Разработаны мероприятия по профилактике возникновения КИН у больных СД 2 типа с гемодинамически значимым коронарным атеросклерозом при проведении коронароангиографии.

Изучена клиническая эффективность применения сулодексида у больных с факторами риска развития КИН.

Исследовано качество жизни у больных с латентной диабетической нефропатией и ИБС после лечебно - диагностической КАГ на фоне превентивной терапии сулодексидом.

Практическая значимость В диагностике и лечении пациентов с СД 2 типа и поражением коронарных артерий необходим комплексный подход с оценкой индивидуализированных факторов риска развития КИН.

Для объективной оценки состояния больных СД 2 типа с коронарным атеросклерозом и риска развития перипроцедурной КИН после проведения рентгеноконтрастных лечебно-диагностических процедур необходимо рационально проводить оценку физиологического состояния пациента, с целью повышения эффективности проводимого лечения и снижения риска развития осложнений.

Доказана целесообразность включения сулодексида в стандартные схемы лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и атеросклеротическим поражением коронарных артерий.

Основные положения, выносимые на защиту Отмечается высокая распространенность КИН среди пациентов с СД 2 типа и атеросклеротическим поражением коронарных артерий.

Применение сулодексида создат предпосылки для профилактики почечной дисфункции, оказывая антипротеинурический эффект, корригируя нарушения липидного обмена, свртывающей системы крови.

Применение комплексных схем лечения больных СД 2 типа и атеросклеротическим поражением коронарных артерий с включением сулодексида позволяет улучшить клинические, медико-экономические показатели.

Использование сулодексида в комплексной терапии пациентов с ИБС и СД 2 типа позволяет повысить показатели качества жизни в реабилитационном периоде.

Апробация работы Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на заседании кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко», кафедры терапии с курсом интенсивной кардиологии и аритмологии ИДПО ГБОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н.

Бурденко». Результаты работы обсуждались на IV и V научно – практической конференции «Актуальные вопросы организации, оказания первичной специализированной медицинской помощи в условиях многопрофильного стационара и на догоспитальном этапе» (Воронеж, 2010, 2011), на международной конференции «Новые подходы к фармакотерапии ИБС»

(Катанья, 2011).

Внедрение результатов исследования в практику Результаты настоящей работы применяются в практической деятельности кардиологического, эндокринологического отделений ГУЗ «ВОКБ №1», в учебном процессе кафедры терапии с курсом интенсивной кардиологии и аритмологии ИДПО ГБОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н Бурденко», кафедры анестезиологии и реаниматологии ИДПО ГБОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н.

Бурденко». М Н.Н. Бурденко По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для кандидатских диссертаций.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственного исследования и их обсуждение, выводы и практические рекомендации, список литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 22 таблицами и 8 рисунками. Список литературы состоит из 203 источников (79 отечественных и 124 зарубежных).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для выполнения поставленных в работе задач проведен клинический анализ течения сахарного диабета 2 типа у больных, обратившихся за амбулаторной и стационарной помощью в эндокринологическое и кардиологическое отделения ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1» в период с 2001 по 2009 гг. Всем пациентам планировалось проведение коронароангиографии.

Критерии включения: наличие сахарного диабета 2 типа среднетяжелого течения в фазе компенсации и субкомпенсации в сочетании с артериальной гипертензией I-III степени и ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией напряжения III-IV ФК); добровольное информированное согласие пациента.

Критерии исключения: симптоматические формы артериальной гипертензии, гемодинамически значимые пороки сердца, тяжелая степень тяжести и декомпенсация СД 2 типа, постоянная форма мерцательной аритмии, некоронарогенные заболевания миокарда, тяжелая сопутствующая патология, сахарный диабет 1 типа, злокачественные новообразования.

Тип СД, компенсацию и степень тяжести оценивали в соответствии с «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (Москва, 2009). Диагноз «артериальная гипертензия» устанавливали в соответствии с критериями, изложенными в Национальных рекомендациях экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению артериальной гипертензии, пересмотр 2008 года. Диагноз «ИБС» - в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии, составленными рабочей группой экспертов секции хронической ишемической болезни сердца ВНОК, пересмотр 2008 года и согласно Канадской ассоциации кардиологов (Campeau L., 1976).

Контраст – индуцированную нефропатию диагностировали при повышении уровня креатинина сыворотки более чем на 25% или на 44 мкмоль/л от базового уровня в течение 48 часов после проведения процедуры с применением рентгеноконтрастного средства.

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом.

Дизайн исследования: было проведено открытое проспективное рандомизированное сравнительное клиническое исследование с открытой оценкой конечных точек. Этапами исследования явились:

1. Скрининг (7 дней).

2. Исследование основных клинических и биохимических параметров анализа крови и мочи, исследование уровня гликированного гемоглобина и альбуминурии, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), офтальмологическое и кардиологическое обследование, УЗДС, контроль коагулограмм, морфофункциональных параметров сердца, функциональных возможностей и качества жизни у пациентов с СД 2 типа (исходно, через 1, 3 и 10 дней).

3. Проведение сравнительного клинического анализа влияния 6месячного лечения сулодексидом на основные медико-экономические показатели и качество жизни у пациентов с СД 2 типа (SF – 36).

4. Исследование влияния клинических показателей на качество жизни у больных с СД 2 типа в течение 6-ти мес.

Объектом исследования явился 121 пациент. Исключены из участия в исследовании 9 больных: с 5-ю пациентами потеряна связь, у 2-х пациентов появились побочные эффекты на прием сулодексида (аллергические реакции:

кожная сыпь) и 2 пациента отказались от участия в исследовании по личным соображениям.

Среди респондентов было 57 (50,9%) мужчин и 55 (49,1%) женщин, в возрасте старше 50 лет (средний возраст – 61,5±1,8 года) и индексом массы тела (ИМТ) 27 кг/м 2 и выше.

Обследование пациентов проводилось исходно при проведении рандомизации (0 неделя), а также через 1, 3 и 10 дней и 6 мес. терапии. Всем пациентам проведены стандартное клиническое (со сбором анамнеза) и лабораторно-инструментальное исследования основных клинических и биохимических параметров анализа крови (включая определение уровня креатинина сыворотки крови до и через 48 часов после проведения КАГ) и мочи. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) исследовали методом жидкостной ионообменной хроматографии высокого давления на анализаторе «BIO – RAD D10» (Франция). СКФ рассчитывали по формуле Кокрофта-Голта (норма: для мужчин 100-150 мл/мин/1,73м2, для женщин 85-130 мл/мин/1,73м2), Альбуминурию/протеинурию определяли по стандартным методикам в суточной моче. Общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) определяли ферментативным колориметрическим методом на анализаторе «Labsystem Multiskan MC» (США), расчт уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) осуществляли по формуле W. Friedewald (1972), коэффициента атерогенности (КА) по формуле, предложенной А.Н. Климовым (1977) с использованием наборов реагентов «Хербос Диагностика» (Хорватия). При проведении ЭхоКГ (VIVID – 7, GE, США) анализировали следующие морфофункциональные показатели сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), конечный диастолический размер левого предсердия (КДР ЛП), конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ), конечный систолический размер ЛЖ (КСР ЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ), масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Состояние гемостаза оценивали по следующим параметрам: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), фибриноген.

Селективная коронарография проводилась с использованием неионного низкоосмолярного контрастного вещества Омнипак - 300 (Iohexol-300).

Репрезентативность групп и обеспечение их сопоставимости достигнуты методом стратификационной рандомизации с использованием генерации списка случайных чисел с учетом факторов, существенно влияющих на исход (пол, возраст, длительность СД и т. д.), для равномерного распределения указанных факторов в группах лечения.

После скрининга продолжительностью 1 неделю, все пациенты, удовлетворяющие критериям включения, по результатам рандомизации были сформированы в две группы больных, необходимых для выполнения поставленных в работе задач.

1 группу составили больные, из которых было 17 мужчин и 39 женщин (средний возраст 56,12 ± 0,49 лет).

2 группу составили пациенты, из которых было 19 мужчин и 37 женщин (средний возраст 55,11 ± 0,54 года) (р>0,05).

Пациентам 1-ой группы внутривенно вводили сулодексид (Sulodexide, «Вессел Дуэ Ф», Alfa Wasserman, Италия) по 600 ЛЕ (1 ампула), предварительно растворяя его в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида за часов до КАГ и в той же дозе через 6 часов после процедуры; последующие инъекции проводили в течение 7-10 суток послепроцедурного периода, а затем переходили на назначение препарата внутрь по 250 ЛЕ 2 раза в день (утром и вечером) в течение 6 месяцев.

2-ая группа больных получала нефракционированный гепарин натриевую соль подкожно в дозе по 5000 МЕ за 12 часов до и через 8-12 часов после КАГ, а затем в течение 3-5 дней по 5000 МЕ три раза в сутки. Дальнейшее лечение представляло стандартные протоколы коррекции СД и ИБС.

Рис.1. Схема алгоритма лечения больных с использованием сулодексида.

Критерии эффективности терапии. В качестве критериев оценки эффективности терапии были выбраны следующие параметры: оценка клинического состояния, уровень креатинина сыворотки; СКФ;

микроальбуминурия; фибриноген; показатели липидного обмена;

функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) по NYHA; данные ЭхоКГ; качество жизни по опроснику SF-36.

Сопутствующее лечение Медикаментозное лечение в группах существенно не различалось и проводилось согласно принятым в Российской Федерации стандартам и включало диету, гипогликемическую терапию для компенсации углеводного обмена, для контроля АД применение антигипертензивных и при необходимости прим мочегонных препаратов.

Инсулинотерапию получали 8 (14%) и 13 (23%) пациентов из 1-ой и 2-ой групп соответственно, остальные - диетотерапию и препараты группы сульфонилмочевины.

Практически у всех пациентов с СД 2 типа была выявлена умеренная артериальная гипертония с признаками недостаточности кровообращения в той или иной степени, что требовало проведения дополнительной фармакотерапии.

Все пациенты с СД 2 типа получали в качестве антигипертензивной терапии ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

Препараты этой группы рассматриваются как препараты выбора для лечения артериальной гипертонии у больных СД, что и определило их применение.

Фармакологическое лечение ИБС включало стандартную терапию антиагреганты, бета – адреноблокаторы, ИАПФ, статины, нитраты.

Для статистической обработки полученных данных использовался пакет прикладных программ STATISTICA version 6.0. Описание изучаемых параметров производили путм расчта средних выборочных значений и стандартного отклонения. Для показателей, подчиняющихся нормальному закону распределения, использовали критерий Стьюдента. Статистически