На правах рукописи

МЕРКУЛОВ СЕРГЕЙ АЛЕКСЕЕВИЧ

ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ У

БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ: ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ

И ПРОФИЛАКТИКИ

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград – 2014 2

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

Научный руководитель: академик РАН, доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

Дубина Диляра Шагидуллаевна – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ;

Батищева Галина Александровна – доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической фармакологии ГБУО ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения РФ.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.

Защита состоится «»2014 г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете (400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета по адресу:. 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших борцов, Автореферат разослан «_»2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук Любовь Ивановна Бугаева Актуальность проблемы Туберкулез занимает одно из ведущих мест среди социально-значимых заболеваний: численность больных туберкулзом в мире более двадцати миллионов человек, ежегодно заболевает восемь – девять миллионов и умирает три миллиона человек (Корецкая Н.М., 2012). Это связано с ростом иммунно-дефицитных состояний и туберкулза с множественной лекарственной устойчивостью (Мишин В.Ю., 2012, Межебовский В.Р., 2012). В России, благодаря реализации Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007гг.)», наметился перелом в эпидемической ситуации по туберкулезу: после пика роста заболеваемости в 2008 году (85,1 на 100 тысяч населения), этот показатель сократился до 68 в 2012, снижение смертности от туберкулеза с 22,5 в 2005 до 11,0 на 100 тысяч населения в 2013 году (Межебовский В.Р., 2012, Васильева И.А., 2013). В Волгоградской области с 2007 года отмечается понижение уровня заболеваемости населения с 87,6 до 64,4 в 2013 году, распространенности активными формами с 256, до 231,5, смертности с 19,5 до 13,9 на 100 тысяч населения (Борзенко А.С., 2013).

Для улучшения эпидемической обстановки необходимо обеспечить высокую эффективность лечения больных туберкулзом, однако часто развивающиеся лекарственные осложнения ограничивают проведение полноценной химиотерапии (Pfaffenbach K.T., 2010, Покровский В.И., 2011). Данные о распространенности лекарственно-индуцированных поражений печени противоречивы и составляют от 5,4% до 85,7% (Warskulat U., 2007, Полунина Т.Е., 2013). В связи с этим проблема профилактики и лечения лекарственных поражений печени является чрезвычайно актуальной. Используемые в настоящее время гепатопротекторы часто оказываются недостаточно эффективными, могут способствовать нарастанию холестаза и ферментативной гиперактивности клеток печени (Мишин В.Ю., 2012). Вс это диктует необходимость целенаправленного выявления поражений печени при туберкулзе, а также дополнительных мер по ее защите и эффективному лечению.

Учитывая, что, на решающих этапах патогенеза повреждения печени возникают неспецифические изменения, обусловленные общностью механизмов развития клеточных повреждений (Рейзис А.Р., 2009, Yamada H., 2012), можно предположить, что применение антиоксидантов в качестве коррегирующих гепатопротективных средств окажется достаточно эффективным и безопасным. Одним из антиоксидантов является таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота). В последнее время установлено, что таурин способствует улучшению энергетических и обменных процессов, нормализации функции клеточных мембран, стимулирует репаративные процессы при различных заболеваниях (Абдулмаджид А.К., 2009, Аметов А.С., 2011, Анциферов М.Б., 2012, Крючкова И.В., 2010, Chesney R.W., 2010, Yamori Y., 2010). Отмечено, например, что таурин обладает профилактическим и терапевтическим потенциалом в отношении острого ацетаминофен-индуцированного поражения печени (Pacheco G.S., 2009). В работах зарубежных авторов нет данных об использовании таурина в качестве гепатопротектора при лечении туберкулеза, однако при изучении побочных эффектов противотуберкулезной терапии нередко указывается на снижение уровня таурина в организме больных (Liao Y., 2007, Nagayama N., 2007). Применение таурина на фоне противотуберкулезной терапии в эксперименте способствует повышению антиоксидантного потенциала, повышает резистентность организма и эффективность химиотерапии (Сабадаш Е. В., 2006).

Таким образом, в настоящее время можно говорить о важной роли таурина как модулятора многих патофизиологических процессов, его дефицит наблюдается при многих заболеваниях, и, в частности, всегда при туберкулезе. Есть основания считать, что достаточное потребление таурина и устранение его дефицита в организме позволят эффективнее бороться со многими заболеваниями и состояниями, связанными с нарушением обменных процессов. Применение таурина для лечения и профилактики лекарственно-индуцированного поражения печени как осложнения противотуберкулезной химиотерапии в клинической практике не изучено, что и определило актуальность представленного исследования.

Целью настоящего исследования являлась разработка способа профилактики лекарственно-индуцированных поражений печени и оптимизация их фармакологической коррекции у больных туберкулзом лгких, получающих специфическую терапию, с помощью оригинального отечественного препарата Дибикор - лекарственной формы таурина.

1. Изучить распространенность лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом легких, получающих стандартную специфическую химиотерапию.

2. Исследовать клинико-лабораторные особенности лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом легких, получающих стандартную специфическую химиотерапию.

3. Оценить влияние развития лекарственного поражения печени на частоту отмены специфической химиотерапии, скорость регрессии рентгенологических признаков туберкулза и абациллирования мокроты и длительность стационарного лечения.

4. Исследовать влияние препарата Дибикор на клинико-лабораторные показатели при его назначении в качестве постоянного сопровождения противотуберкулезной терапии для профилактиктики лекарственного поражения печени.

5. Изучить эффективность препарата Дибикор и его комбинации с урсодезоксихолиевой кислотой при лечении лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом легких, получающих стандартную специфическую химиотерапию.

6. Провести фармакоэкономический анализ и дать экономическую оценку применения препарата Дибикор для лечения и профилактики лекарственного поражения печени у больных туберкулезом.

Впервые в Волгоградской области в условиях реальной клинической практики изучена частота лекарственно-индуцированных поражений печени на фоне специфической противотуберкулезной химиотерапии. Исследованы особенности их клинического течения, определен характер взаимоотношений между состоянием печени и эффективностью лечения больных туберкулезом легких.

В работе впервые разработан и научно обоснован эффективный метод профилактики лекарственно-индуцированного поражения у больных туберкулезом легких, получающих стандартную специфическую химиотерапию, с помощью оригинального отечественного препарата Дибикор.

Впервые доказано, что Дибикор может являться эффективным средством лечения лекарственных поражений печени у больных туберкулезом легких. Показано, что на фоне применения Дибикора у больных туберкулезом с поражением печени наблюдается клиническое улучшение, уменьшение проявлений поражения печени, снижается интоксикация, нормализуется неспецифическая резистентность организма.

Впервые научно обосновано с позиций фармакоэкономического анализа наиболее эффективные режимы профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения у больных туберкулезом легких.

Теоретическая и практическая значимость работы Проведенное исследование в условиях реальной клинической практики позволило определить распространенность и клинико-лабораторные особенности лекарственноиндуцированных поражений печени на фоне специфической противотуберкулезной химиотерапии в Волгоградской области, что дает возможность планировать оптимальную тактику ведения больных, находящихся на лечении.

По результатам диссертационного исследования разработаны научно обоснованые практические рекомендации по применению отечественного препарата таурина – Дибикор для профилактики лекарственного поражения печени в качестве постоянного сопровождения специфической противотуберкулезной химиотерапии.

Разработан и обоснован эффективный режим лечения лекарственноиндуцированных поражений печени у больных туберкулзом органов дыхания с помощью препарата Дибикор и его комбинации с урсодезоксихолиевой кислотой.

С помощью предложенных методов профилактики и лечения лекарственноиндуцированных поражений печени можно будет получить экономический эффект за счет сохранения стандартных режимов противотуберкулезной терапии, повышения эффективности лечения больных туберкулезом, сокращения сроков стационарного лечения.

Методы оптимизации профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения печени с помощью препарата Дибикор – лекарственной формы таурина внедрены в практику работы противотуберкулезной службы Волгоградской области, в работу ГКУЗ «Волгоградский областной противотуберкулзный диспансер №1».

Результаты исследования, включающие, теоретические положения и практические рекомендации используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедрах клинической фармакологии и интенсивной терапии, фтизиопульмонологии, госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.

На фоне лечения туберкулза органов дыхания в современных эпидемиологических условиях отмечается плохая переносимость полихимиотерапии и высокая распространнность лекарственно-индуцированного поражения печени.

Манифестация лекарственного поражения печени у больных туберкулезом чаще всего происходит в первые две-три недели от начала специфической химиотерапии преимущественно по цитолитическому механизму.

Развитие поражения печени вынуждает отменять или изменять схему лечения туберкулеза, что снижает эффективность специфической химиотерапии, удлиняя сроки абацилирования, закрытия полостей распада и стационарного лечения.

Антиоксидантный препарат Дибикор обладает гепатопротекторным действием и поэтому может быть рекомендован к практическому применению.

Назначение Дибикора больным туберкулзом органов дыхания для профилактики и лечения лекарственно-индуцированного поражения печени оказывает антицитолитический эффект, улучшает энергетические и обменные процессы, обладает иммуномодулирующим действием, тем самым способствует хорошей переносимости специфической полихимиотерапии и более быстрому достижению клинического эффекта.

Основные положения диссертации изложены в 11 печатных работах, из которых в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертационного исследования были представлены и доложены на ежегодных открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов Волгоградского государственного медицинского университета с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» ( - 2011 гг.); XX юбилейном Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2013 г.; научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов», посвященной 140-летию проф. С.С.Зимницкого, г. Казань, 2013 г.; XVII научной конференции Research Journal of International Studies, 2013 г.; XVIII Конгрессе «Гепатология сегодня», г. Москва, 2013 г.

Первичная экспертиза диссертации была проведена на заседании кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ.

Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики методологии и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Введение отражает актуальность исследования гепатопротективного потенциала таурина для лечения и профилактики лекарственно-индуцированного поражения печени как осложнения противотуберкулезной химиотерапии в клинической практике. Обзор литературы представлен двумя главами, в которых изложены современные сведения о распространенности, патогенезе и методах лечения лекарственно-индуцированных поражений печени и биологической роли и механизме действия таурина. Результаты собственных исследований представлены пятью разделами, отражающими результаты ретроспективного анализа, клиникоэпидемиологической характеристики поражений печени при туберкулезе, проспективных клинических исследований активности таурина в профилактике и лечении лекарственно-индуцированных поражений печени, представлены сравнительная оценка клинической активности и фармако-экономический анализ эффективности применения таурина и урсодезоксихолиевой кислоты у больных туберкулезом. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами, 20 рисунками.

Библиографический указатель содержит 314 источников, в том числе 161 работа отечественных авторов и 153 зарубежных.

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»

(заведующий кафедрой – академик РАН, профессор, д.м.н. В.И.Петров). Клинические исследования проводились на базе ГКУЗ «Волгоградский областной противотуберкулезный диспансер №1» и гастроэнтерологического отделения МУЗ ГКБ №25 г. Волгограда.

Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Международной медицинской ассоциации, принятой в 1996 году, и рекомендациями по этике биомедицинских исследований. Соблюдение требований биоэтики подтверждено результатами экспертизы Регионального этического комитета. Все протоколы исследования проходили экспертизу и были утверждены в этическом комитете.

Дизайн исследования: Первый этап: ретроспективный анализ первичной медицинской документации 250 больных туберкулзом лгких. Контрольная группа: пациентов с синдромом раздраженной кишки сопоставимых по полу и возрасту.

Второй этап: сравнительное проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах, в котором участвовали 80 больных с впервые выявленным туберкулезом легких, ранее не получавших противотуберкулезные препараты, поступивших на лечение в ГКУЗ «Волгоградский областной противотуберкулезный диспансер №1» в 2010 году, с отрицательными результатами анализов на маркеры вирусных гепатитов и не злоупотребляющие алкоголем по анамнезу. Всем пациентам было назначено лечение по 1-му стандартному режиму химиотерапии (в соответствии с приказом МЗ РФ № 109). В фазе интенсивной терапии все больные получали изониазид – 0,6 г/сут; рифампицин – 0,45 г/сут; этамбутол – 1, г/сут и пиразинамид – 1,5 г/сут в течение трех месяцев. Пациенты были рандомизированы на четыре группы по 20 человек: I-ая (а) группа профилактики дополнительно получала в течение 3-х месяцев Дибикор 500 мг 2 раза в день. II-ая (а) группа профилактики дополнительно получала комбинацию Дибикора 500 мг 2 раза в день и урсодезоксихолиевой кислоты 250 мг 2 раза в день в течение 3-х месяцев. III-ья (а) группа сравнения получала в течение 3-х месяцев урсодезоксихолиевую кислоту мг 2 раза в день. IV-ая (а) группа сравнения не получала дополнительных гепатопротективных средств. Контрольную группу составили 20 пациентов с синдромом раздраженной кишки сопоставимых по полу и возрасту.

Третий этап: сравнительное проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах, в котором приняли участие 80 больных туберкулезом легких с лекарственно-индуцированным поражением печени, развившимся на фоне специфической противотуберкулезной химиотерапии по 1-му стандартному режиму химиотерапии, проходивших лечение в ГКУЗ «Волгоградский областной противотуберкулезный диспансер №1» в 2010 году, с отрицательными результатами анализов на маркеры вирусных гепатитов и не злоупотребляющие алкоголем по анамнезу. Пациенты были рандомизированы на четыре группы по человек: I-ая (б) группа лечения дополнительно получала в течение 3-х месяцев Дибикор 500 мг 2 раза в день. II-ая (б) группа дополнительно получала комбинацию Дибикора 500 мг 2 раза в день и урсодезоксихолиевой кислоты 250 мг 2 раза в день в течение 3-х месяцев. III-ья (б) группа сравнения дополнительно получала в течение 3-х месяцев урсодезоксихолиевую кислоту 250 мг 2 раза в день. У больных Iб, IIб, IIIб групп старались сохранить противотуберкулезную терапию в полном объеме, при отсутствии клинико-лабораторного улучшения состояния пациентов ее отменяли до снижения уровня трансаминаз. В IV-ой (б) группе химиотерапия в связи с лекарственным поражением печени отменялась до снижения уровня трансаминаз, назначался экстракт плодов расторопши пятнистой (Карсил (Sopharma, Болгария)) в суточной дозе до 420 мг - по 1-4 драже 3 раза/сут, при необходимости дезинтоксикационная терапия согласно стандартам лечения. Контрольную группу составили 20 пациентов с синдромом раздраженной кишки сопоставимых по полу и возрасту.

Все пациенты, обследовались при обращении в диспансер или поступлении в стационар, затем ежемесячно до окончания курса лечения. Функциональные показатели оценивались ежемесячно, комплекс лабораторных тестов включал общий анализ кpови и мочи, опpеделение общего белка и белковых фpакций кpови, “печеночных” пpоб (общий билиpубин, трансаминазы и тимоловая пpобы), входящих в стандарт обследования больных туберкулезом легких. У всех больных методом иммуноферментного анализа определялись основные маркеры вирусных гепатитов.

Всем больным проводились такие инструментальные исследования, как рентгеногpафия оpганов гpудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электpокаpдиогpафия. Результаты клинического обследования заносились в разработанную индивидуальную регистрационную карту пациента.

Диагноз туберкулеза легких устанавливался на основании данных рентгенографии органов грудной клетки, клинической картины заболевания, результатов бактериологического и микроскопического исследования мокроты.

Диагноз лекарственного поражения печени устанавливали в соответствии с критериями Guidelines in the Recognition and Prevention of Hepatotoxicity in Clinical Practic, 2001 при повышении сывороточной АлАТ в два раза выше нормы в условиях отсутствия альтернативных клинических диагнозов. Для оценки вероятности связи поражения печени с приемом противотуберкулезных препаратов использовали критерий Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM). Чувствительность данного критерия по данным литературы составляет 86%, специфичность – 89%, положительная прогностическая ценность – 93%.

Всем участникам исследования дополнительно проводили определение уровня ФНО- и ИЛ-4, ИЛ-10 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа (наборы производства ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск, РФ). Оптическая плотность растворов определялась с помощью спектрофотометра «Униплан»

вертикальным лучом с длиной волны 450 нм. Инкубация проводилась в автоматическом шейкер-инкубаторе (Elmi, Латвия).

Фенотипирование циркулирующих лимфоцитов периферической крови выполняли с помощью метода проточной цитофлюорометрии с использованием стандартной панели, состоящей из антител к мембранным антигенам CD3, CD4, CD8 и CD16 меченных флюорохромами FITC, PE (Набор реагентов FACSCountReagentKit, США). Анализ проводили на проточном цитофлюориметре FACSCоunt (BectonDickinson, США).

Был проведен фармакоэкономический анализ эффективности лечения туберкулеза методом «затраты-эффективность» (СЕА – cost-effectiveness analysis).

Учитывались стоимость курсовой терапии и койко/дня стационарного лечения в рублях по официальным тарифам, действующим в России, и ценам на препараты по г.

Волгограду на декабрь 2010 года.

Статистическую обработку результатов производили с использованием стандартного пакета компьютерных прикладных программ MS Excel – 2007 и SPSS 10.0, «Biostat, Version 4.03 by Stanton A. Glantz», «Statistica 6.0 для Windows».

Результаты собственных исследований и их обсуждение Обследовано 165 мужчин (66%) и 85 женщин (34%) в возрасте от 18 до 67 лет.

Средний возраст больных (M ) составил 39,9±21,6 лет. Пациенты основной и контрольной групп были сопоставимы по полу и возрасту (t=0,71, p>0,05).

Анализ структуры заболеваемости показал, что среди находившихся на лечении преобладали пациенты с впервые выявленным туберкулезом легких (231 пациент (92,4%)), ранее не получавшие противотуберкулезные препараты со средней степенью тяжести заболевания (38,8%). В зависимости от формы процесса и чувствительности микобактерий туберкулеза к антибактериальным препаратам больные получали лечение по стандартным режимам химиотерапии: 1-й режим – 112 человек, 2а - 12, 2б – 52, 3-й – 62, 4-й – 12 человек (см. рис. 1). Из рисунка видно, что чаще всего пациенты проходили лечение по 1-ому и 3-ему режимам химиотерапии.

Рисунок 1. Распределение больных по режимам химиотерапии Выявлено, что среди больных преобладали мужчины трудоспособного возраста, с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом с двусторонним поражением верхнесредних отделов легких, средней степенью тяжести заболевания, с распадом и бактериовыделением, ранее не получавшие противотуберкулезные препараты.

Пациентов беспокоили кашель с выделением мокроты, одышка, боли в грудной клетке, потливость, снижение массы тела, наблюдалось увеличение лимфоузлов. Заражение чаще всего происходило через контакт с больным по месту жительства. Среди больных туберкулезом преобладали служащие, рабочие и безработные не имеющие семьи. Чаще пациентам назначалось лечение по 1-ому и 3-ему стандартным режимам химиотерапии.

Был оценен уровень биохимических показателей при поступлении в стационар больных туберкулезом легких и лиц контрольной группы. До начала химиотерапии у больных туберкулезом изученные показатели были в пределах нормы, но выше, чем у лиц контрольной группы. Превышение уровней составило АлАТ в 1,68 раза, АсАТ в 1,69 раза и щелочной фосфатазы в 1,19 раза в сравнении с лицами контрольной группы, отличия статистически значимые (р0,05). Повышенные уровни трансаминаз к третьему месяцу активной фазы лечения туберкулеза были выявлены у 170 пациентов, что составило 68%. Лекарственно-индуцированное поражение печени диагностировано у 67 пациентов, что составило 26,8% от всех больных туберкулезом. Из них поражение печени наблюдалось у 31 женщины (36,47% от всех женщин больных туберкулезом, наблюдаемых на первом этапе) и 36 мужчин (21,82% соответственно). Из чего следует, что частота развития лекарственноиндуцированного поражения печени у женщин была статистически значимо, в 1,67 раза выше, чем у мужчин ( 2=6,14, р=0,0132).

Была проведена оценка влияния возраста на частоту развития поражения печени.

Уже в возрасте 41 года и старше у больных на фоне противотуберкулезной терапии наблюдалась тенденция к повышению частоты поражения печени, статистически значимо чаще лекарственно-индуцированное поражение печени развивалось у лиц старше 50 лет ( 2=14,902, р=0,0001).

Таким образом, выявлено, что достоверными факторами, повышающими риск развития поражения печени на фоне противотуберкулезной терапии, являются женский пол и возраст старше 50 лет.

В ходе исследования было изучено влияние тяжести клинического течения туберкулеза на риск развития поражения печени. Данные представлены в таблице 2.

Выявлено, что лекарственно-индуцированное поражение печени статистически значимо чаще развивалось у больных с высокой степенью тяжести заболевания