На правах рукописи

САВИНА Жанна Евгеньевна

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И ЖЕСТКОСТЬ СОСУДИСТОЙ

СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

НА ФОНЕ ТЕРАПИИ АЛИСКИРЕНОМ

14.01.22 – ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 2013

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель Шилкина Наталия Петровна доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Козлова Лилия Константиновна, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии и эндокринологии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации Решетняк Татьяна Магомедалиевна доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории системных ревматических заболеваний ФГБУ «Научно-исследовательского института ревматологии имени В.А.

Насоновой» Российской академии медицинских наук.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «» _ 2013 г. в на заседании диссертационного совета Д. 208.066.02 при ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «» _2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Р.И. Сайфутдинов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Снижение продолжительности жизни у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, остается актуальной проблемой. Кардиоваскулярные осложнения, обусловленные развитием артериальной гипертензии (АГ) и ранним атеросклеротическим поражением сосудов, являются одними из основных причин летальности при ревматических заболеваниях [Е.Л. Насонов и соавт., 2008, 2013; Т.М. Решетняк и соавт., 2008; Т.В. Попкова и соавт., 2010; J.Gustafsson et al., 2012; J.M. Kahlenberg et al., 2013].

Хроническое аутоиммунное воспаление приводит к повреждению сосудистого эндотелия и нарушению его функции, которое может выявляться уже на ранней стадии заболевания [А.П. Ребров и соавт., 2008; Н.Л. Козловская и соавт., 2010; M. Frieri, 2012; A.Y. Funakubo, 2012]. Возникающий дисбаланс между эндотелийзависимыми вазодилятирующими и вазоконстрикторными факторами, в сторону увеличения выработки последних, инициирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. В результате изменяется соотношение толщины комплекса интима-медиа, увеличиваются показатели ригидности артерий. Нарушение сосудистой архитектоники значительно ускоряет процесс развития атеросклероза и является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [Д.С. Новикова и соавт., 2009; В.И. Маколкин, 2011; Ю.А. Карпов, 2012; C.W. Chin et al., 2013]. Параметры жесткости артерий у больных ревматического профиля представляет интерес как предиктор развития кардиоваскулярной патологии.

У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) АГ выявляется значительно чаще, чем в общей популяции. В этой связи актуальна проблема изучения особенностей формирования и течения АГ у больных СКВ, а также адекватного патогенетически обоснованного выбора антигипертензивных средств в условиях комплексной терапии, традиционной для данного заболевания.

Значительную роль в патогенезе АГ у больных СКВ играет поражение почек, вызывающее активацию ренин-ангиотензин–альдостероновой системы [С.В. Долгих и соавт.,2009; M.J. Ryan, 2009; N.A. Sinicato et al., 2013]. Появление прямого ингибитора ренина алискирена (РАСИЛЕЗ) позволяет воздействовать на инициирующее звено ренин-ангиотензин–альдостероновой системы, блокируя гемодинамические и негемодинамические эффекты ренина, обусловливающие ремоделирование миокарда, сосудистой стенки и почек.

В последние годы ведутся многочисленные клинические исследования эффективности применения алискирена у больных с кардиологической и нефрологической патологией, где прямой ингибитор ренина демонстрирует не только значимый гипотензивный эффект, но и ряд органопротективных свойств [К.Г. Адамян и соавт., 2012; С.А. Савельева и соавт., 2012; K. Andersen et al., 2010;

Y. Yoshitomi et al., 2013]. Однако комплексная оценка влияния алискирена на гемодинамический профиль, нейрогуморальную регуляцию и жесткость сосудистой стенки у пациентов ревматологического профиля ранее не исследовалась.

Оценить жесткость сосудистой стенки, эндотелиальную дисфункцию и суточный профиль артериального давления у пациентов с системной красной волчанкой на фоне лечения алискиреном.

';

Изучить особенности суточного профиля артериального давления, уровня ренина у больных системной красной волчанкой и гипертонической болезнью.

Оценить параметры жесткости сосудистой стенки у больных системной красной волчанкой с синдромом артериальной гипертензии и пациентов с гипертонической болезнью.

выраженностью эндотелиальной дисфункции Определить взаимосвязь между показателями жесткости артерий, уровнем ренина плазмы и атеросклеротическим поражением сосудов.

Изучить динамику суточного профиля артериального давления и уровня ренина плазмы у больных системной красной волчанкой и гипертонической болезнью (ГБ) на фоне приёма алискирена.

Исследовать влияние алискирена на параметры жесткости сосудов у пациентов с системной красной волчанкой и гипертонической болезнью.

Изучить возможные эффекты терапии алискиреном на функцию эндотелия.

Оценить переносимость терапии алискиреном Впервые изучены особенности формирования и течения АГ у пациентов с СКВ по сравнению с больными гипертонической болезнью. Проведено комплексное исследование взаимосвязи между параметрами жесткости артерий, функцией сосудистого эндотелия и выраженностью атеросклероза у больных с СКВ. У больных СКВ выявлены более значимые изменения показателей эластичности сосудов по сравнению с пациентами ГБ.

Впервые исследовалась эффективность антигипертензивного действия алискирена у данного контингента пациентов. Терапия алискиреном показала хороший гипотензивный эффект у больных СКВ, более значимый, чем в группе пациентов с ГБ. Исследовалось комплексное влияние алискирена на жесткость сосудистой стенки, нейрогуморальную регуляцию и функцию почек у больных с СКВ.

Выявленные особенности течения и формирования АГ у больных СКВ, позволяют более индивидуально подходить к проблеме терапии АГ у пациентов с данной патологией. Полученные изменения параметров эластичности артерий у больных с СКВ по сравнению с группой контроля и с пациентами ГБ свидетельствует о влиянии аутоиммунного воспаления на состояние сосудистой стенки, что увеличивает риск развития кардиоваскулярных осложнений у данной категории пациентов. Обнаруженные взаимосвязи между параметрами жесткости артерий и выраженностью их атеросклеротического поражения позволяют рекомендовать исследование параметров ригидности артерий в клинической практике врача для стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов СКВ.

алискиреном у больных СКВ позволяют рекомендовать прямой ингибитор ренина в качестве фармакологической коррекции АГ у пациентов с СКВ. Обнаруженные положительные влияния алискирена на параметры сосудистого ремоделирования и функцию эндотелия доказывают органопротективные свойства препарата.

Применение алискирена позволит повысить качество жизни пациентов с СКВ, сократить количество госпитализаций и улучшить долгосрочный прогноз по риску развития кардиоваскулярных осложнений.

1. У больных системной красной волчанкой синдром артериальной гипертензии был выявлен в 76,6% случаев. Для пациентов с данной патологией было характерно формирование гиперрениновых форм АГ, ночная гипертензия и высокие цифры диастолического давления в дневные и ночные часы по сравнению с больными ГБ.

Выявлено более выраженное изменение параметров жесткости артерий и в большем проценте случаев диагностировалось атеросклеротическое поражение сосудов у больных СКВ с синдромом АГ по сравнению с больными ГБ.

3. Обнаружена взаимосвязь между снижением эластичности артерий у больных СКВ с выраженностью эндотелиальной дисфункции, а также с длительностью аутоиммунного воспаления. Индекс аугментации и уровень пульсового давления достоверно коррелировали с толщиной интимо-медийного комплекса в общих и внутренних сонных артериях.

4. В группе больных СКВ терапия алискиреном показала значимый гипотензивный эффект, более выраженный, чем у пациентов с ГБ.

Достоверные положительные результаты выявлялись уже на 6 неделе лечения.

Терапия алискиреном оказывала благоприятный эффект на функцию эндотелия, способствовала уменьшению пульсового давления, индекса аугментации в ночные часы и индекса ригидности артерий, тем самым способствуя снижению кардиоваскулярного риска у больных СКВ.

Автором непосредственно проведены отбор, клиническое обследование и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании, выполнен забор крови, ее центрифугирование, подсчет десквамированных эндотелиоцитов в плазме крови, постановка суточных мониторов АД, проведена обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка, анализ полученных данных.

Опубликовано 18 работ по теме диссертации, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ – рецензируемом научнопрактическом журнале «Врач», рецензируемом научном журнале «Клиническая фармакология и терапия». Результаты работы были представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2008), 64 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2010), V национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010), II Всероссийском конгрессе ревматологов (Ярославль 2010), IV Всероссийской научной конференции с международным участием «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2012), научно – практической конференции с международным участием «Медицина: достижения нового века» (Испания, Коста Брава, 2012). Материалы диссертации изложены и обсуждены на 65 Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2011), VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), VII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2012), VIII межрегиональной конференции РНМОТ (Кострома, 2013), VI Всероссийском съезде ревматологов «Ревматология ХХI века» (Москва, 2013), IX международной конференции «Микроциркуляция и гемореология» (Ярославль, 2013).

Результаты исследования внедрены в практику работы ГУЗ ЯО Клинической больницы № 8 и ГБУЗ ЯО «Клиническая больница № 10», а также в учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Ярославской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 16 рисунками.

Библиографический указатель содержит 234 источника, в том числе отечественных и 147 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней (зав.

кафедрой – доктор медицинских наук профессор Н.П. Шилкина) ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава Российской Федерации (ректор - доктор медицинских наук профессор А.В. Павлов). Клиническая часть работы, биохимические и иммунологические исследования проводились на базе ГБУЗ ЯО «КБ № 10»

(главный врач, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор А.Н. Хорев) и на базе ГУЗ ЯО КБ № 8 (главный врач, заслуженный врач РФ Ю.Н. Тихонов).

Определение ренина проводилось в радиоиммуной лаборатории Ярославской областной клинической больницы (зав. лабораторией М.Н. Великорецкая).

Критерии включения в исследуемые группы:

1. Информированное согласие пациента.

2. Соответствие классификационным критериям СКВ (Американский колледж ревматологов, 1982).

3. Соответствие классификационным критериям гипертонической болезни ВНОК (Российские рекомендации, 2010).

4. Отсутствие систематического приема нестероидных противовоспалительных препаратов и стабильная поддерживающая доза глюкокортикостероидов (не более 5-10 мг/сутки).

Критерии исключения:

1. Неконтролируемая артериальная гипертензия.

2. Нефротический синдром или хроническая почечная недостаточность (снижение скорости клубочковой фильтрации до 60 и менее мл/мин).

3. Проведение курсов пульс-терапии не менее 1 года до обследования.

4. Прием циклоспорина А.

5. Выраженная декомпенсация заболевания или тяжелая сопутствующая патология внутренних органов.

6. Острые инфекционные и неинфекционные заболевания, а также обострение хронических заболеваний.

Обследовано 109 пациентов, их них 54 больных СКВ и 55 пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) (рисунок 1). Группу контроля составили здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследованными больными (таблица 1). В ходе исследования 7 пациентов СКВ отказались от участия или были выведены по ряду причин.

Рисунок 1. Распределение пациентов по нозологическим формам.

Таблица 1. Распределение больных по нозологическим формам, полу, возрасту и давности заболевания Длительность заболевания, 14[3;22] 10[5;15] По данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД), артериальная гипертензия была выявлена у 36 больных СКВ (76,6%).

Длительность синдрома АГ составила 6[5;10] лет, у 33 (91,6%) больных выявлена I степень АГ, у 3 пациентов (8,3 %) – II степень АГ.

Согласно результатам СМАД, группа больных СКВ была разделена на подгруппы – пациенты с СКВ с синдромом АГ и без синдрома АГ. В качестве сравнения была взята группа пациентов с ГБ. Группы были сравнимы по уровню АД и пульса и предшествующей гипотензивной терапии. Сопоставление основных групп по выраженности синдрома АГ представлено в таблице 2.

Группа пациентов СКВ без синдрома АГ составила 11 человек, все женщины, средний возраст 30,5[29:44] лет. В качестве группы контроля обследованы 10 здоровых человек, сопоставимых по возрасту и полу (все женщины, возраст 30[23,5: 44,5] лет).

Таблица 2. Выраженность артериальной гипертензии у больных СКВ и ГБ Степень АГ абс (%) клинических состояний Предшествующая гипотензивная Отсутствие регулярной Пациентам с СКВ с синдромом АГ и больным с ГБ было предложено участвовать во втором этапе исследования – оценке антигипертензивной эффективности прямого ингибитора алискирена (Расилез, Novartis).

Группа больных СКВ с синдромом АГ, участвующая во втором этапе исследования, составила 32 пациента. 12 пациентов регулярно не принимали антигипертензивные препараты, в качестве препаратов «скорой помощи»

использовали иАПФ. Монотерапия в основном низкими дозами иАПФ проводилась 14 пациентам, 6 пациентов принимали комбинацию иАПФ + диуретик.

Группа больных ГБ, участвующая во втором этапе исследования, составила 36 пациентов. В группе больных ГБ гипотензивные препараты регулярно не принимали 10 человек, 18 пациентов находилась на монотерапии иАПФ, пациентов принимали комбинацию иАПФ + диуретик.

Клинические: физикальное обследование. Активность системного воспаления в группе СКВ оценивалась по шкалам SLEDAI и ECLAM. У пациентов с гипертонической болезнью определяли стадию заболевания согласно классификации ВНОК (2010).

общий клинический анализ крови, мочи, проба Реберга;

биохимический анализ крови: креатинин, мочевина, СРБ, общий белок и расчет скорости клубочковой фильтрации по формуле MRDR;

определение уровня ренина плазмы крови методом радиоиммуного определение концентрации антигена фактора фон Виллебранда в сыворотке крови (Ме/мл) проводилось с помощью твердофазного иммуноферментного метода с использованием реактивов;

подсчет десквамированных эндотелиоцитов х 104/л. в плазме крови выполнялся по методу J. Hladovec (1978) с использованием камеры Горяева.

Инструментальные:

суточное мониторирование с расчетом показателей ригидности сосудистой стенки СМАД проводили на аппарате BPLab (ООО «Петр Телегин»

Н.Новгород, Россия). Анализировали следующие показатели: средние значения систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД), индексы времени (ИВ САД и ИВ ДАД), вариабельность САД и ДАД в дневные и в ночные часы, также суточный индекс (СИ) и величину между систолическим и диастолическим артериальным давлением; PTT время распространения пульсовой волны (pulse transit time) (мс); ASI индекс ригидности стенки артерий; AIx - индекс аугментации (%).

допплерография магистральных сосудов шеи с дуплексным сканированием на ультразвуковом аппарате «Philips En Visor C HD» с использованием датчика 7,5 мГц с определением толщины комплекса интима-медиа, внутреннего диаметра сосудов, скорости кровотока и расчета индексов пульсационности и резистентности.

Методы статистической обработки материала Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ SPSS. Данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей M [Q25:Q75]. Для оценки достоверности различий показателей между группами использовался метод Колмогорова – Смирнова, корреляционный анализ проводился с помощью непараметрического критерия Спирмана. Для оценки динамики протяженных переменных с исходными применяли тест согласованных пар Уилкоксона. Статистически значимыми