Актуальность исследования. Химия органических пероксидов насчитывает более ста лет своей истории. На протяжении этого периода времени кетоны и альдегиды стали ключевыми реагентами в синтезе пероксидов благодаря доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и высоконуклеофильным атомом кислорода гидропероксидной группы.
Количество публикаций, связанных с получением пероксидов в реакции H2O2 с монокетонами исчисляется сотнями, с дикетонами - приблизительно десятком, а с трикетонами – известны единичные примеры. Существует мнение, что с увеличением числа карбонильных групп резко возрастает количество продуктов реакции; по этой причине селективный синтез пероксидов на основе ди- и трикетонов изначально представляется трудно выполнимой задачей.
Начиная с 1990-х годов, интенсивное развитие химии органических пероксидов в значительной степени связано с поиском соединений с высокой биологической активностью.
Основным прикладным направлением является синтез веществ, обладающих активностью по отношению к возбудителям малярии и гельминтозов. Ежегодно в мире фиксируется 350- млн. случаев заражения людей малярией, из которых 1,3 – 3 млн. заканчиваются смертельным исходом.
Резистентность возбудителя малярии – малярийного плазмодия по отношению к таким традиционным препаратам как хинин, хлорохин, мефлохин стимулирует исследователей к интенсивному поиску альтернативных препаратов.
Решение проблемы лечения малярии на настоящий момент в значительной степени сводится к созданию препаратов на основе природного пероксида Артемизинина и его полусинтетических аналогов – Артеметра, Артесуната и Дигидроартемизинина. К сожалению, эти пероксиды обладают высокой стоимостью, что серьезно лимитирует их использование. В связи с этим ведется интенсивный поиск лекарственных веществ на основе синтетических органических пероксидов. В последние двадцать лет установлено, что пероксиды со значительно более простой структурой обладают выраженной противомалярийной активностью. Показано, что наиболее перспективными классами пероксидов, в некоторых случаях превосходящими Артемизинин, являются 1,2,4,5тетраоксаны и озониды.
Выявление антигельминтной активности у органических пероксидов открыло новую область их применения, особенно для лечения гельминтозов вызываемых трематодами, например, шистосомами (Schistosoma), фасциолами (Fasciola) и эхиностомами (Echinostoma).
Почти 800 млн. человек проживает в областях высокого риска поражения шистосомозом.
В промышленности органические пероксиды традиционно широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров, а также для сшивки каучуков, фторкаучуков, полиэтилена, сополимера этилена с пропиленом и т.д.
Совокупный интерес к поиску новых лекарственных препаратов и производству инициаторов радикальной полимеризации стимулирует развитие методов селективного синтеза пероксидов, в которых использование недорогих и доступных реагентов, кетонов и H2O2, мы оцениваем как наиболее важное звено в решении этой проблемы. В диссертационной работе предложены подходы к пероксидированию -дикетонов и,трикетонов на основе их кислотно-катализированной реакции с пероксидом водорода.
Цель работы. Решение проблемы селективного синтеза пероксидов из -дикетонов, содержащих и не содержащих заместитель в -положении. Синтез мостиковых 1,2,4,5тетраоксанов реакцией -дикетонов с пероксидом водорода, катализированной гетерополикислотами. Селективное пероксидирование,-трикарбонильных соединений;
получение ранее недоступных структурных типов органических пероксидов. Синтез трициклических монопероксидов реакцией,-трикетонов с пероксидом водорода, катализированной протонными и апротонными кислотами. Получение веществ с высокой антипаразитарной активностью.
Научная новизна и практическая ценность работы. Обнаружено, что фосфорномолибденовая (ФМК) и фосфорновольфрамовая (ФВК) кислоты эффективно катализируют присоединение H2O2 к -дикетонам с образованием мостиковых 1,2,4,5тетраоксанов; моноциклические пероксиды с гидроксильными и гидропероксидными группами или полимерные пероксиды при этом не образуются. С использованием этих катализаторов удалось получить мостиковые тетраоксаны из легкоокисляемых бензоилацетонов, замещенных и незамещенных по -положению -дикетонов.
На основе впервые исследованной нами реакции,-трикетонов с H2O2 разработан уникальный метод сборки ранее неизвестных трициклических монопероксидов, содержащих пероксидный, монопероксикетальный и кетальный фрагменты. Селективно и с хорошим выходом трициклы получаются при использовании большого количества сильных кислот (H2SO4, HClO4, HBF4, и BF3·Et2O), которые выступают в роли катализатора и одновременно являются сорастворителем. Реакция необычна тем, что из большого многообразия возможных маршрутов пероксидирования с образованием циклов и олигомеров с высокой селективностью реализуется один: происходит образование трициклических пероксидов через монопероксидирование карбонильных групп, находящихся в -положении и превращение -карбонильной группы в кетальную.
Показано, что реакция,-трикетонов с эфирным раствором H2O2 с применением в качестве растворителя ацетонитрила или хлористого метилена и гетерополикислоты как катализатора протекает по сложному маршруту, в результате получаются пероксиды различных классов: трициклические монопероксиды, тетраоксаны и озониды. Необычность этой реакции пероксидирования заключается в том, что при образовании тетраоксанов и озонидов остается непрореагировавшей одна карбонильная группа. В случае образования тетраоксанов пероксидный цикл образуется за счет реакции с пероксидом водорода карбонильных групп находящихся в -положении друг к другу, а при образовании озонидов цикл образуется за счет карбонильных групп находящихся в -положении. Образование озонидов из кетонов и пероксида водорода - очень редкий процесс.
Все синтезы масштабируются до количества нескольких граммов, полученные пероксиды легко выделяются из реакционной массы колоночной хроматографией.
Совместно со Swiss Tropical and Public Health Institute (г. Базель, Швейцария) в рамках программы Российско-Швейцарского научно-технического сотрудничества проводилось исследование активности полученных пероксидов по отношению к возбудителям шистосомоза и других паразитарных заболеваний. Часть работы выполнена в рамках государственного контракта № 11.519.11.2038 по теме: «Разработка методов получения пероксидов. Синтез и анализ пероксидов для создания на их основе антипаразитарных лекарственных средств».
Исследования также проводились в рамках Программы Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов» по направлению "Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами" и в рамках проекта РФФИ №11-03-00857a.
Апробация работы. Отдельные материалы диссертации представлены на IV Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2010; XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011; V Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2012; International Conference. Catalysis in Organic Synthesis ICCOS-2012., Moscow, 2012;
Всероссийской научной конференции (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 2012; VI Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием: «Менделеев-2012», Санкт-Петербург, 2012.
Публикации. Основное содержание работы отражено в 5 статьях в журналах из перечня ВАК, двух патентах и 7 тезисах докладов на научных конференциях.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 205 страницах, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиография насчитывает 379 литературных источников.
Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю д.х.н. Терентьеву Александру Олеговичу, заведующему лабораторией №13 «Исследования гомолитических реакций» член-корр. РАН Никишину Геннадию Ивановичу, к.х.н. Борисову Дмитрию Александровичу, коллеге Виль Вере Андреевне, аспиранту Крылову Игорю Борисовичу за всестороннюю помощь, полезные дискуссии, неоценимые советы и предложения по ходу выполнения работы, д.ф-м.н. Чернышеву Владимиру Васильевичу (МГУ) за проведение рентгеноструктурных исследований, проф. Jennifer Keiser (Swiss Tropical and Public Health Institute, Швейцария, Базель) за проведение испытаний пероксидов на антипаразитарную активность.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Фосфорномолибденовая и фосфорновольфрамовая кислоты катализаторы синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов Предложен новый метод синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов, основанный на катализируемой фосфорномолибденовой (ФМК) или фосфорновольфрамовой кислотой (ФВК) реакции -дикетонов с H2O2. Впервые получены тетраоксаны с алкильными, арильными и адамантильным заместителями в боковой цепи (схема 1.1).
Схема 1.1. Синтез мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов 2a-r из -дикетонов 1a-r и H2O Полученный результат применения ФМК и ФВК для пероксидирования -дикетонов пероксидом водорода оказался в некоторой степени неожиданным, поскольку H2O2 в присутствии катализаторов может гидроксилировать -дикетоны или даже вызывать их глубокое окисление с разрывом C-C связи. Как известно, -дикетоны существуют преимущественно в енольной форме. Основываясь на способности систем H2O2 - ФМК (ФВК) эпоксидировать и окислять непредельные соединения можно было ожидать образование и затем раскрытие эпоксидов; однако такая реакция не происходит, H2O присоединяется к углеродным атомам карбонильных групп. Необычным в данном случае является направление реакции в сторону образования бициклических пероксидов мостиковых тетраоксанов, а не вполне предсказуемых моноциклов с гидроксильными и гидропероксидными группами или полимерных пероксидов.
Оптимизацию условий получения тетраоксанов проводили на примере превращения 3бензилпентан-2,4-диона 1k в (1,4)-7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6тетраоксабицикло[2.2.1]гептан 2k. Определяли влияние концентрации и типа кислоты, природы растворителя, количества пероксида водорода и методики его использования на выход тетраоксана 2k (Таблица 1.1).
Таблица 1.1. Синтез (1,4)-7-бензил-1,4-диметил-2,3,5,6 тетраоксабицикло[2.2.1]гептана 2k из 3-бензилпентан-2,4-диона 1k Методика (A). К раствору дикетона 1k в растворителе (Et2O, MeCN или CH2Cl2) добавляли эфирный раствор Н2О2 (5.8% масс. H2O2 в Et2O; 3 моль Н2О2 / 1 моль 1k за исключением опытов № 5 и 8), затем добавляли ФМК (2.8-28 мольн. %) или ФВК (4.9 мольн. %). Перемешивали 1, 8 или 24 часа.
Методика (B). К раствору дикетона 1k в растворителе (MeCN, ТГФ, Et2O, CH2Cl2 или диоксан) добавляли 37% водный раствор Н2О2 (3 моль Н2О2 / 1 моль 1k), затем добавляли ФМК (14 мольн. %) или ФВК (0.97-15.1 мольн. %). Перемешивали 24 часа.
Методика (C). К раствору дикетона 1k в растворителе (МеCN или диоксан) добавляли 90% эфирный раствор Н2О2 (3 моль Н2О2 / 1 моль 1k), затем добавляли ФМК (14 мольн. %). Перемешивали 24 часа.
2 моль H2O2 / 1 моль 1k.
5 моль H2O2 / 1 моль 1k.
Синтез 2k проводили с использованием эфирного (5.8% или 90%) и водного (37%) растворов H2O2. Катализаторы: ФМК (фосфорномолибденовая кислота, 78%) и ФВК (фосфорновольфрамовая кислота 44 гидрат).
В опытах 1-3 с увеличением времени реакции от 1 до 24 часов при использовании 2.8 % ФМК удалось достичь выхода 2k 58 % за время 24 часа, такое время использовали для достижения максимально полной конверсии во всех остальных опытах за исключением опыта 6. В опытах 4-9 (5.8 % эфирный раствор Н2О2, количество катализатора ФМК от 8.4 до 28 мольн. %, 2-, 3- и 5-кратный избыток Н2О2) наибольший выход (81 %) был достигнут с мольн. % ФМК (опыт 9). При использовании других растворителей (CH2Cl2, диоксан и MeCN оп. 10-13) с хорошим результатом (90-91%) тетраоксан 2k получен в CH2Cl2 и MeCN.
Применение водного раствора Н2О2 (опыты 14-18) и катализатора ФМК не столь эффективно в сравнении с эфирным раствором Н2О2; максимальный выход 2k (80%) наблюдался в MeCN (опыт 15).
С родственным катализатором – гетерополикислотой ФВК (в опытах 19-26) лучшие результаты получены при проведении реакции в Et2O (выход 2k 73%) и в MeCN с использованием эфирного и водного растворов Н2О2 (выход 2k 85-90%). В опытах 22-26 при увеличении количества ФВК от 0.97 до 15 мольн. % выход 2k проходит через максимум в опытах 24 и 25, а в опыте 26 снижается до 77 %.
Результаты, полученные с использованием ФМК и ФВК достаточно близки, но применение ФМК представляется более удобным вследствие меньшего массового расхода этой кислоты.
С учетом результатов оптимизации и реакционных условий, разработанных применительно к тетраоксану 2k, был осуществлен синтез пероксидов 2a-r из дикетонов 1ar, которые характеризуются следующими структурными особенностями: (a) не содержат заместителей в -положении 1a-f, (b) содержат в -положении алкильный, аллильный, бензильный и адамантильный заместители 1g-n и (c) содержат арильный фрагмент при тетраоксановом цикле 1o-r (таблица 1.2).
Таблица 1.2. Структура и выход (%) 1,2,4,5-тетраоксанов 2a-r полученных из дикетонов 1a-r a,b К раствору дикетона 1a-f в CH2Cl2 добавляли эфирный раствор Н2О2 (3 моль H2O2 / моль дикетона 1a-f), затем, ФМК (14 мольн. %) или ФВК (4.9 мольн. %). Реакционную смесь перемешивали 3 часа.
К раствору дикетона 1g-r в MeCN добавляли эфирный раствор Н2О2 (3 моль H2O2 / моль дикетона 1g-r), затем, ФМК (14 мольн. %) или ФВК (4.9 мольн. %). Перемешивали 24 часа.
Выходы определены в расчете на выделенный продукт.
При оценке выхода тетраоксанов 2a-c важно иметь в виду их склонность к сублимации, в результате чего, если не принять предупредительные меры, часть вещества при выделении может быть потеряна. Так, при хранении на открытом воздухе при 20-25 °С в течение недели пероксид 1a теряет в весе 22%. Известно, что значительная склонность к сублимации наблюдается у родственного по структуре трипероксида ацетона.
Несколько неожиданным оказался успех в синтезе тетраоксанов 2o-r, содержащих арильный заместитель непосредственно связанный с пероксидным циклом, поскольку пероксиды с фрагментом Ar-C-OO, в том числе и образующиеся на промежуточных стадиях, склонны к распаду по механизму родственному перегруппировке Хока.
Использование гетерополикислот в качестве катализаторов стало решающей новой идеей для получения тетраоксанов 2a-f и 2o-r.
2. Селективный синтез циклических пероксидов из,-трикетонов и H2O с использованием катализаторов - сильных протонных кислот: H2SO4, В ходе исследования процессов пероксидирования карбонильной группы пероксидом водорода удалось показать, что в результате реакции,-трикетонов с H2O2 в присутствии кислотных катализаторов происходит селективная сборка новых трициклических структур – пероксидов, содержащих в своем составе лишь один O-O фрагмент, несмотря на использование более чем эквимолярного количества пероксида водорода. Полученные трициклы необычны тем, что содержат один кетальный и два монопероксикетальных фрагмента, которые, как правило, неустойчивы, при наличии воды и пероксида водорода в кислых условиях могут пероксидироваться, а кетали к тому же подвергаться гидролизу.
Удивительно, вопреки классической химической логике, молекулы трициклических пероксидов оказались стабильными в, казалось бы, аномальных для них условиях.
,-Трикетоны 3a-o пероксидировали действием H2O2 в присутствии кислот, в результате селективно получались в трициклические структуры 4a-o с одним пероксидным фрагментом (схема 2.1).
Схема 2.1. Синтез трициклических пероксидов 4a-o из,-трикетонов 3a-o и H2O В качестве катализатора использовали сильные протонные кислоты (H2SO4, HClO4 и HBF4), которые выступали также и в роли сорастворителя. Оптимизацию условий синтеза трициклических монопероксидов проводили на примере получения 9-бензил-1,4,6-триметилтетраоксатрицикло[4.3.1.04,9]декана 4c из 3-ацетил-3-бензилгептан-2,6-диона 3с;
определяли влияние концентрации и типа кислоты, количества пероксида водорода, а также методики выполнения эксперимента на выход трицикла 4c (таблица 2.1).
Таблица 2.1. Результаты оптимизации синтеза 9-бензил-1,4,6-триметил-2,3,5,10тетраоксатрицикло[4.3.1.04,9]декана 4c из 3-ацетил-3-бензилгептан-2,6-диона 3c A) К раствору трикетона 3с в EtOH (i-PrOH, ТГФ, MeCN) при 10-15 °C прибавляли 37% водный раствор H2O2 и раствор H2SO4 (в опыте 1 без H2SO4) в EtOH (i-PrOH, ТГФ, MeCN). Перемешивали (3 или 20) часов при 20-25°С.
B) К раствору трикетона 3с в EtOH при 10-15 °C прибавляли 37% водный раствор H2O2 и раствор HBF4, HClO4 или H3PO4 в EtOH. Перемешивали 1 час при 20-25°С.
C) К раствору I2 и 37% водного раствора H2O2 в MeCN добавляли трикетон 3с. Перемешивали часа при 20-25°С.
D) Смесь трикетона 3с, 37% водного раствора H2O2 и SnCl2·2H2O в MeCN перемешивали 24 ч при 20-25°С.
E) К раствору трикетона 3с в Et2O или EtOH при 20-25°С добавляли 37% водный раствор H2O и фосфорномолибденовую кислоту (ФМК). Перемешивали при 20-25°С в течение 24 ч.
Время реакции 20 ч.
Основную часть опытов по оптимизации проводили с катализатором – H2SO4, применяя водный раствор H2O2 в этаноле (оп. 2 - 12); в отсутствие кислоты (оп. 1) конверсия трикетона 3c практически не наблюдалась. С наиболее высоким выходом целевой пероксид 4c получился при использовании эквивалентного или 1.5 кратного мольного избытка H2O2 и 8. кратного мольного избытка H2SO4 (74% и 81% соответственно в опытах 7 и 4). Следует отметить, что влияние количества серной кислоты на выход 4c проходит через максимум при малом избытке кислоты (опыты 2 и 3) реакция катализируется недостаточно хорошо (образуется сложная смесь пероксидов), при большом избытке (опыт 6) происходит распад пероксида. Изопропанол (опыт 13), тетрагидрофуран (оп. 14) и ацетонитрил (оп. 15) уступают этанолу по эффективности как растворители.
При использовании других протонных кислот трицикл 4c хорошо получается только с HBF4 и HClO4 (опыты 16, 17), выход 56 и 65%. Более слабая фосфорная кислота практически не катализирует реакцию (опыт 18).
В случае апротонных кислот I2 (опыты 19, 20) и SnCl2·2H2O (опыты 21, 22), которые нашли применение в реакциях пероксидирования карбонильных соединений, только для хлорида олова удалось с умеренным выходом получить трицикл 4c.
Применение фосфорномолибденовой кислоты (опыты 23-24), которая успешно зарекомендовала себя как катализатор в синтезе, например, вицинальных гидроксигидропероксидов и геминальных бисгидропероксидов, позволяет получить 4c со средним выходом и 50% конверсией трикетона 3c (опыт 24).
По результатам оптимизации можно заключить, что ключевыми параметрами, определяющими хороший выход трицикла 4c, являются полуторакратный мольный избыток H2O2 и 8-20 кратный мольный избыток кислоты (H2SO4, HBF4 или HClO4).
С учетом этих условий был осуществлен синтез ряда родственных по строению трициклов 4a-o, содержащих в составе молекулы различные функциональные группы и фрагменты: алкеновый 4e, алкиновый 4j, нитрильный 4i, сложноэфирный 4f и ароматическое ядро 4c, 4g, 4h, 4k-o (таблица 2.2).
Таблица 2.2. Структура и выход (%) трициклических пероксидов 4a-o a,b К раствору трикетона 3a-o в EtOH при 10 - 15 °C прибавляли 37% водный раствор H2O2 (1.5 моль H2O2 / 1 моль трикетона 3a-o), затем раствор H2SO4 в EtOH. Перемешивали 1 ч при 20-25 °C.
Выход на выделенный продукт.
Эксперименты масштабированы c увеличением количеств реагентов в 10 раз.
Время реакции 2 часа.
Вследствие низкой растворимости 3h использовали смесь растворителей ТГФ и EtOH.
Как видно из результатов, представленных в таблице 2.2, предложенный метод синтеза имеет достаточно общий характер и может быть использован для получения трициклических пероксидов с различными функциональными заместителями.
Эффект действия большого количества кислоты для достижения высокого выхода пероксидов 4a-o оказался неожиданным. Известно, что в кислой среде пероксиды склонны к распаду, протекающему с расщеплением О-О связи, в частности по реакциям БайераВиллигера, Криге, Хока (последняя реакция особенно могла быть характерна для пероксидов с арильным фрагментом 4k-o). В предложенных условиях эти реакции если и происходят, то не вносят заметный вклад в общий процесс конверсии трикетонов в пероксиды.
Вероятно, формирование трициклов 4 проходит через стадию пероксидирования одной из карбонильных групп, находящихся в -положении. Образующиеся промежуточные соединения с фрагментом ООН (склонные к кислотно-катализированным перегруппировкам вследствие высокой поляризации связи O-O) быстро циклизуются в дигидроксидиоксолан и затем в результате кетализации в трициклы 4, слабо поляризованная связь O-O которых менее склонна к кислотно-катализированным трансформациям.
Вероятно, наличие в пероксидируемой молекуле 3 трех карбонильных групп в,положении друг относительно друга определяет направление синтеза и стабильность трициклов 4. С целью проверки этого предположения в оптимальных условиях синтеза трицикла 4с (таблица 2.1, опыт 4) было проведено пероксидирование структурно более простых аналогов: монокетона – ацетофенона 5 и -дикетона - бензоилацетона 7 (схема 2.2).
«