На правах рукописи

УМАРОВА

САИДА ГАЙРАТОВНА

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ОРГАНОВ

РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ У МНОГОРОЖАВШИХ

ЖЕНЩИН ТАДЖИКИСТАНА

14.01.12 - Онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Бишкек – 2013

Работа выполнена на кафедре онкологии Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино

Научный консультант: д.м.н. Зикиряходжаев Азиз Дильшодович

Официальные оппоненты:

д.м.н., профессор Кудайбергенова Индира Орозобаевна д.м.н., профессор Жорданиа Кирилл Иосифович д.м.н., профессор Абдылдаев Дамир Керимович

Ведущая организация: Государственное учреждение Научноисследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Защита диссертации состоится «_20»_июня 2013 г. в 14часов на заседании диссертационного совета Д 730.001.03 в ГОУ ВПО Кыргызско-Российском Славянском университете (720000, Кыргызская Республика, г. Бишкек, ул. Киевская, 44. E-mail: [email protected]

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КыргызскоРоссийского Славянского университета (720000, Кыргызская Республика, г.

Бишкек, ул. Киевская, 44).

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Н.И. Ахунбаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Злокачественные опухоли репродуктивной системы – рак молочной железы и гинекологические опухоли составляют 35% от всех злокачественных опухолей у женщин (Cancer incidence in Five Continents, 1997; Аркадьева Т.В., 2000; Ferlay J., et al., 2005). На долю злокачественных опухолей женских половых органов приходится 17% (Аксель Е.М., 2009). Эти опухоли вызывают нарушения социальной адаптации и изменения в сексуальной сфере, в связи с чем, представляют собой одну из актуальных проблем клинической онкологии (Е.В. Бахидзе, 2004; Е.М. Аксель, 2012; D. Jemal, et al., 2006). Омоложение возраста заболевших женщин и выявление большинства больных с распространённой и запущенной формой заболевания выдвигают данную проблему на ведущее место в противораковой борьбе (Давыдов М.И., 2005; Ильинский А.П., 2009; Weiss J.M.,et al., 2006;Jemal A.,et al., 2011).

В Таджикистане с высоким коэффициентом рождаемости (28,2 на 100 тысяч нас.) значительная часть женщин относится к категории многорожавших, т.е. имеют в анамнезе 4 и более родов (ВОЗ, 1998). Тяжелое экономическое положение республики, низкий социально-экономический уровень жизни населения неблагоприятно отражаются на состоянии здоровья женщин. Наряду с ростом частоты генитальной и экстрагенитальной патологии отмечается рост заболеваемости женщин злокачественными опухолями. В экологически неблагоприятных регионах республики имеет место патология становления репродуктивной системы пубертатного периода(Калмыкова И.П., 2000;Абдурахманова Ф.М.,2002).У многорожавших женщин с нарушениями менструального цикла наблюдается высокая частота гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы (Акобирова Ш.А.,1998), которые являются фоном для развития злокачественных опухолей. По данным Госкомстата Таджикистана в 2005 году заболеваемость населения злокачественными опухолями составляла 28,7 на 100 тысяч населения, а в 2009 году - 36,6. Заболеваемость женского населения в 2009 году оказалась выше, чем мужского - 40,2 и 32,2 на 100 тысяч населения соответственно. Ежегодно от злокачественных новообразований умирает более 1000 женщин, 50% смертей приходится на злокачественные новообразования органов репродуктивной системы. Процент выявления больных раком шейки матки (РШМ) и раком молочной железы (РМЖ) в распространенной и запущенной стадиях остается высоким (Хайридинова Дж., 2009). Актуальными являются вопросы раннего выявления злокачественных новообразований органов репродуктивной системы (Портнова Н.И., 2001). Неутешительные статистические данные определяют профилактику злокачественных новообразований органов репродуктивной системы как приоритетное направление в здравоохранении Таджикистана.

Анализ литературных источников указал на отсутствие сведений о частоте злокачественных опухолей репродуктивной системы среди многорожавших женщин, не определены предполагаемые факторы риска развития злокачественных опухолей у данной категории женщин. Не изучены особенности клинического течения и морфологическая структура злокачественных опухолей у многорожавших женщин. Несмотря на внедрение новейших технологий и достигнутые успехи в лечении злокачественных новообразований женской репродуктивной системы, неутешительными остаются показатели 5-летней выживаемости – 30-35% (Погосян Н.Р., Жорданиа К.И., 2004; Акуленко Л.В., 2012).

Принимая во внимание актуальность проблем злокачественных опухолей, Постановлением Правительства Республики Таджикистан за №587 от 31.10.2009 г.

утверждена «Национальная программа по профилактике, диагностике и лечению злокачественных новообразований в Республике Таджикистан на 2010гг.», в рамках реализации которой изучение факторов, способствующих развитию злокачественных опухолей репродуктивной системы, клинического течения и морфологической структуры, а также результатов лечения многорожавших женщин являются актуальными.

Цель работы. Улучшить результаты диагностики и лечения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы у многорожавших женщин.

Задачи исследования:

Изучить медико-социальную характеристику, факторы риска и 1.

удельный вес злокачественных новообразований органов репродуктивной системы у женщин Таджикистана, в том числе у многорожавших.

Провести анализ диагностических и тактических ошибок, допущенных на догоспитальном этапе в отношении злокачественных опухолей репродуктивной системы.

Изучить клиническое течение, морфологическую структуру, результаты УЗИ и показатели онкомаркеров в диагностике и мониторинге лечения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы у многорожавших женщин.

Оценить результаты лечения многорожавших женщин со злокачественными новообразованиями органов репродуктивной системы.

Разработать рекомендации по профилактике, диагностике и лечению злокачественных новообразований репродуктивной системы у многорожавших женщин Таджикистана.

Научная новизна. В Республике Таджикистан дан анализ статистических данных по злокачественным новообразованиям органов репродуктивной системы и оценка динамики заболеваемости по регионам. Установлен удельный вес многорожавших женщин в группе больных со злокачественными новообразованиями органов репродукции, представлена их медико-социальная характеристика и определены факторы, способствующие развитию опухолевого процесса.

Доказана значимость УЗИ и онкомаркеров в диагностике злокачественных новообразований органов репродуктивной системы, наряду с другими методами исследования. Представлен анализ диагностических и тактических ошибок в отношении злокачественных опухолей органов репродукции, установлены причины несвоевременного обращения и поздней диагностики заболевания. Выявлены особенности клинического течения, морфологическая структура опухолей.

Изучены факторы прогноза и выживаемость у многорожавших женщин со злокачественными новообразованиями органов репродуктивной системы.Даны рекомендации по профилактике, диагностике и лечению патологии.

Практическая значимость исследования. Данные о злокачественных новообразованиях органов репродуктивной системы у женщин по республике имеют практическое значение для принятия конкретных решений медицинскими учреждениями, местными органами здравоохранения по вопросам их профилактики, раннего выявления и лечения. Проведенное исследование позволило определить факторы, способствующие развитию злокачественных новообразований репродуктивной системы у многорожавших женщин и сформировать группы риска, на которых будет основываться практическая деятельность службы первичной медико-санитарной помощи (ПМСП) и общей лечебной сети. Внедрение полученных результатов и разработанных предложений в практическую деятельность позволят своевременно выявлять женщин, составляющих группу риска, проводить комплексное обследование и лечение выявленной патологии с целью профилактики злокачественных опухолей органов репродукции.

1. В Таджикистане отмечается тенденция к росту заболеваемости и смертности женщин от злокачественных новообразований органов репродуктивной системы.

2. В группу риска по развитию злокачественных новообразований органов репродукции относятся многорожавшие женщины.

3. Низкий социально-экономический статус и недостаточная информированность являются основными факторами, способствующими позднему обращению больных и поздней диагностике злокачественных новообразований репродуктивной системы у многорожавших женщин.

4. По причине слабой онкологической настороженности врачей ПМСП и гинекологов на этапах диагностики допускаются различного характера диагностические и тактические ошибки.

5. Включение в алгоритм комплексного обследования больных определения онкомаркеров и ультразвукового исследования с современной технологией позволяет установить диагноз злокачественных новообразований органов репродуктивной системы, провести дифференциальную диагностику и мониторинг эффективности терапии.

6. Для улучшения ситуации по ранней диагностике рака молочной железы, шейки матки и яичников необходима разработка и поэтапное внедрение скрининговых программ.

7. Организация сферы услуг по оказанию паллиативной помощи больным с запущенными стадиями опухолевого процесса является одной из главных задач по улучшению качества их жизни.

Апробация работы. Основные результаты настоящего исследования доложены на: 50 научно-практической конференции ТГМУ (Душанбе, 2002), III съезде онкологов СНГ(Минск, 2004), II конгрессе онкологов Молдовы с международным участием (Кишинев,2005), конференции«Современные технологии и новые подходы в медицине» (Турсунзаде, 2007),VI съезде онкологов стран СНГ(Душанбе, 2010),VII съезде онкологов стран СНГ(Астана, 2012), 1-й Центрально-Азиатской конференции по онкогинекологии при поддержке ЕSMO (Алматы, 2010), научно-практической конференции «Основные факторы инвалидности и пути развития медицинских и социальных услуг для людей с ограниченными возможностями в Республике Таджикистан» (Душанбе, 2011), научно-практической конференции НДЦ МЗ РТ «Качественная диагностика залог качественного лечения», посвященной 20-летию независимости РТ (Душанбе, 2011), заседании общества онкологов (Душанбе, 2012). Апробация диссертации состоялась на заседании межкафедральной экспертно-проблемной комиссии по хирургическим дисциплинам Таджикского государственного медицинского университета имени Абуали ибни Сино (24.01.2013 г., протокол № 3).

Личный вклад автора. Автором лично разработаны анкеты-опросники для злокачественных новообразований репродуктивной системы, собран клинический материал, проведена статистическая обработка, анализированы результаты диагностики и лечения злокачественных новообразований репродуктивной системы. План диагностических и лечебных мероприятий разработан и осуществлен лично автором. Соискатель участвовала в выполнении оперативных вмешательств и проведении комбинированного и комплексного лечения у больных со злокачественными новообразованиями репродуктивной системы.

Диссертант является соавтором «Национальной программы по профилактике, диагностике и лечению злокачественных новообразований в Республике Таджикистан на 2010-2015 гг.», «Протоколов диагностики и лечения злокачественных новообразований».

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения диссертационной работы используются в практической деятельности гинекологических отделений республиканского и областных онкологических центров, гинекологического отделения Научно-исследовательского института акушерства, гинекологии и перинатологии, Национального Центра репродуктивного здоровья. Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедр онкологии Таджикского государственного медицинского университета (ТГМУ) и Таджикского института последипломной подготовки медицинских кадров (ТИППМК), кафедр акушерства и гинекологии ТГМУ и ТИППМК.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 60 научных работ, 12 из них опубликованы в журналах, входящих в реестр ВАК РФ. Выпущена монография, имеется 3 патента на изобретения.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Работа изложена на 230 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунком и 114 таблицами. Указатель использованной литературы содержит 271 источник, из них 166 на русском и 105 на иностранных языках.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Материал исследования. Для изучения демографических процессов, анализа статистических данных и эпидемиологической ситуации по злокачественным новообразованиям органов репродукции у женщин нами была использована информация из следующих официальных отчетов: формы № 7 «Отчёта о заболеваниях злокачественными новообразованиями»; формы № 35 «Отчёта о контингентах больных злокачественными новообразованиями» по республике;

отчетов, содержащих информацию о распределении случаев злокачественных новообразований отдельно по регионам, локализациям, полу, возрасту, а также о состоящих на учете и умерших от злокачественных новообразований; протоколов запущенности; сборников Агентства по статистике при Президенте Республики Таджикистан; статистических демографических ежегодников Республики Таджикистан; Бюллетеней Комитета по охране окружающей среды Республики Таджикистан; базы данных Центра медицинской статистики и информации Министерства здравоохранения республики за 2002-2010 гг.

Для изучения клинико-морфологических и прогностических особенностей течения ЗНОРС использовались данные 969 пациенток, находившихся на обследовании и стационарном лечении в отделении опухолей женской репродуктивной системы Государственного учреждения «Республиканский онкологический научный центр» Министерства здравоохранения Республики Таджикистан (ГУ РОНЦ МЗ РТ) в период с 2002 по 2010 гг.

Из общего числа больных (969) – 238 (24,6%) составили пациентки со злокачественными новообразованиями яичников (ЗОЯ), 204 (21,1%) - раком молочной железы (РМЖ), 201 (20,7%) - раком шейки матки (РШМ), 170 (17,5%) раком тела матки (РТМ), 102 (10,5%) с трофобластическими опухолями матки (ТОМ) и 54 (5,6%) - с саркомами матки (СМ).

Преобладающее большинство - 330 (34,0%) составили больные в возрасте 40-49 лет. Основное количество больных РМЖ (50%), РШМ (34,8%), ЗОЯ (30,7%) и СМ (29,6%) приходилось на возраст 40-49 лет. 39,4% больных РТМ относились к возрастной категории 50-59 лет. При ТОМ 52,9% больных были в возрасте 20-29 лет.

Изучение паритета исследуемых больных женщин выявило, что из общего количества пациенток со ЗНОРС удельный вес многорожавших женщин (4 и более родов) составил – 508 (52,4%), малорожавших – 452 (46,7%). Первичным бесплодием было 9 (0,9%) больных.

Для установления стадии заболевания, степени распространения опухолевого процесса нами использованы: Международная классификация злокачественных опухолей по системе ТNM (1998), FIGO (1995) (табл. 1).

Распределение больных со ЗНОРС по стадиям (n=969) ЗНОРС У большинства больных был установлен местно-распространенный опухолевый процесс – 599 (61,8%), II стадия - у 285 (29,4%),преимущественно при РТМ - 41,7%, III стадия - у 314 (32,4%) пациенток, страдающих РМЖ (44,6%) и ЗОЯ (41,6%). При РШМ доля II и III стадии заболевания была одинаковой и 39,3%.Доля больных с I стадией заболевания составила всего 281 (29,0%).

Распределение больных по морфологической структуре и локализации опухоли показало, что из 204 больных РМЖ у 115 (56,4%) пациенток установлена инфильтративно-протоковая аденокарцинома, у 49 (24%) - внутрипротоковая аденокарцинома, инфильтративно-дольковый рак - у 30 (14,7%) больных.

В 4,5% случаев были установлены редкие морфологические формы РМЖ. У 199 (83,6%) больных ЗОЯ из 238 были установлены злокачественные опухоли эпителиального происхождения и у 39 (16,4%) – опухоли неэпителиального происхождения. РТМ у большинства больных был представлен эндометриоидной аденокарциномой – 161 (94,7%). У 189 (94%) больных РШМ установлен плоскоклеточный рак: с ороговением – у 17 (8,4%) и без ороговения – у (85,6%); аденокарцинома различной степени дифференцировки выявлена у (6%) больных. Саркомы матки у 68,5% больных были представлены лейомиосаркомой. Среди больных с ТОМ (102) у большинства – 73 (71,6%) пациенток имел место инвазивный пузырный занос, хориокарцинома установлена в (28,4%) наблюдениях.

Из 969 больных только хирургическое лечение проведено 72 (7,4%) больным, комбинированное лечение получили 312 (32,5%) пациенток, комплексное лечение – 308 (31,8%). Самостоятельное сочетано-лучевое лечение и самостоятельная химиотерапия проведены172 (17,8%) больным, 105 (10,8%) больных получили различные варианты паллиативной терапии.

Методы исследования.

Для комплексного обследования больных со злокачественными опухолями органов репродуктивной системы нами предварительно был разработан алгоритм диагностических мероприятий, состоящий из: общеклинических методов;

специальных методов; дополнительных методов, позволяющих уточнить степень распространения опухолевого процесса, иммунологических и иммуногистохимических методов исследования.

Определение онкомаркеров РЭА, ХГЧ, Са-125, Са-15.3, АФП проводили методом ИФА в иммунологической лаборатории НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии, ГУ РОНЦ МЗ РТ, на базе кафедры акушерства и гинекологии № 1 ТГМУ им. Абуали ибни Сино.

Для идентификации материала на наличие ДНК ВПЧ и ЗППП использовался молекулярно-биологический метод – полимеразная цепная реакция (ПЦР).

ПЦР проводилась с использованием приборов и реактивов фирмы «LITEX» в лаборатории на базе НИИ гастроэнтерологии.

Измерение количественных и функциональных характеристик циркулирующих лимфоцитов и их субпопуляций осуществлялось с использованием моноклональных антител к поверхностным рецепторам лимфоцита человека: СD (T-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (T-cупрессоры), СD20 (В-лимфоциты), CD95 (апоптоз), СD16 (NK-клетки), CD25 (рецептор к IL -2), CD71 (рецептор пролиферации). Исследование проводилось с использованием люминесцентной микроскопии.

Оценка содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов класса A, G и М (IgA, IgG, IgM) по Manhcini, проводилась методом радиальной иммуннодиффузии. Исследование проводилось в иммунологической лаборатории НИИ гастроэнтерологии.

Иммуногистохимическое определение рецепторов стероидных гормонов проводилось у 23 больных РМЖ и у 42 больных РТМ, а также онкопротеина Her -2/neu у 44 больных РМЖ. Интерпретация результатов проводилась в соответствии с рекомендациями аннотаций к МКА. Определение онкопротеина Her -2/neu проводилось в патоморфологической лаборатории ГУ РОНЦ МЗ РТ с использованием наборов HercepTest (Daco Corp).

Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате LOGIQ-3 с цветной допплеровской установкой Дженерал Электрик (DE) с вагинальным датчиком 7,5 мГц и абдоминальным датчиком – 3,5 мГц в НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии (НИИ АГиП).

Оценка общего состояния больных (performance status) проводилась по шкале Карновского и EGOG (ВОЗ). Непосредственная эффективность лечения оценивалась по клиническим данным (шкала REСIST- для оценки эффективности терапии солидных опухолей по четырем категориям, рекомендованной EORTC&NCL, 2000 г.) и степени терапевтического патоморфоза.

Для статистической обработки все данные были сформированы по специально разработанным анкетам-опросникам и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Статистическая обработка клинического материала проведена методом общей и корреляционной статистики с помощью программного пакета SPSS 16.0. Применялась описательная статистика с вычислением средних величин М, стандартной ошибки средней ± m, вычислены относительные величины р, была определена средняя ошибка относительной величины ±mp. Парные сравнения проводились по t-критерию Стьюдента.