На правах рукописи

Еремийчук Александр Сергеевич

Синтез и исследование новых производных 6-(2,6дигалогенбензил)-5-алкил-2-(алкилсульфанил)-4(3Н)пиримидинона

02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Волгоград - 2008

Работа выполнена на кафедре «Аналитической, физической химии и физикохимии полимеров» Волгоградского государственного технического университета.

чл.-корр. РАН, доктор химических наук, профессор,

Научный руководитель Новаков Иван Алексендрович.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор, Брель Анатолий Кузьмич, доктор химических наук, профессор, Злотин Сергей Григорьевич.

Южный Федеральный Университет.

Ведущая организация

Защита диссертации состоится «18» декабря 2008 г. в 10-00 на заседании диссертационного совета Д 212.028.01 при Волгоградском государственном техническом университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пр. Ленина, 28, ауд. 209.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного технического университета.

Автореферат разослан «_» ноября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета В.А. Лукасик

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

.*

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений является одной из наиболее динамично развивающихся отраслей химической науки, что, в значительной степени, обусловлено практическим интересом к этим веществам. Они находят применение в различных отраслях: в производстве лекарственных препаратов, средств защиты растений, перспективных носителей информации и многих других областях.

Исторически сложилось так, что наиболее востребованными из всех классов гетероциклических соединений оказались азотсодержащие гетероциклы, а с открытием нуклеиновых кислот и их биологической роли, значительное внимание было сосредоточено на производных пиримидина, в особенности - на производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (урацила). Следует отметить также, что в ходе систематических исследований ряда производных пиримидина, у многих из них были обнаружены выраженные противовирусные свойства, способность модифицировать функцию иммунного ответа, антибактериальная, тимолептическая и гипно-седативная активность.

Особое внимание привлекают производные пиримидина, способные угнетать ферменты группы обратных транскриптаз (ревертаз), как вирусного, так и клеточного происхождения. Это связано с тем, что эти ферменты являются эссенциальными для жизненного цикла, развития и размножения многих ретровирусов, в частности – ВИЧ, а также играют важную роль в этиопатогенезе развития злокачественных заболеваний. В этом свете наиболее перспективными являются следующие соединения: 5-алкил-6-(1-арилалкил)пиримидин-4(3Н)-оны, содержащие алкилсульфанил-, алкиламино- или алкокси- группу в положении пиримидинового гетероцикла; 5-алкил-6-(арилметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы и 5-алкил-6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-оны, а также – их 6В постановке цели и обсуждении результатов принимали активное участие д. х. н., проф.

Орлинсон Борис Семенович и к.фарм.н. Навроцкий Максим Борисович ароилзамещенные аналоги, содержащие алкоксиметильный радикал в положении гетероциклической системы пиримидина.

Несмотря на значительный прогресс в области химии пиримидина, многие пути функционализации этого соединения и его ближайших аналогов остаются относительно слабо изученными. В этом свете актуальной задачей органической и биоорганической химии является разработка новых и усовершенствование целенаправленный поиск новых эффективных терапевтических агентов на их основе, отличающихся повышенной селективностью фармакологического действия, в сочетании с низкой острой и хронической токсичностью.

закономерностей синтеза функциональных производных 4(3Н)-пиримидинона, создание системы целенаправленного конструирования новых высокоактивных противовирусных агентов на их основе и разработке эффективных способов их получения.

Для реализации поставленной цели были сформулированы и решены следующие задачи:

1. Исследование цинкорганического синтеза алкиловых эфиров 4-арил-3оксобутановых кислот на основе соответствующих 2арилацетонитрилов.

2. Конденсация алкил 2-алкил-4-(2,6-дигалоарил)-3-оксобутаноатов с 3. Систематическое исследование реакции 2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-онов с оксиранами и 2-галоидацетонитрилами в полярных растворителях в основной среде.

4. Изучение региоселективного S-моноалкилирования 5-алкил-6-(2,6дигалоарилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-онов 1-арил-2бромэтан-2-онами и сравнительная оценка противовирусных свойств противоретровирусных агентов на основе полученных соединений.

Научная новизна. Впервые предложено и систематически исследовано использование оксиранов и 2-галоидацетонитрилов для десульфуризации производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она.

Впервые показана возможность региоселективного S-моноалкилирования производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она 2-бром-1-арилэтан-1-онами различной структуры, с образованием соответствующих 2-[(2-арил-2оксоэтил)сульфанил]пиримидин-4(3Н)-онов.

Изучены основные закономерности реакции конденсации алкиловых эфиров 2алкил-4-(2,6-дигалофенил)бутановых кислот с тиомочевиной в основной среде.

Впервые систематически исследован синтез Блэйза для 2-арилацетонитрилов, рассмотрены пути и объяснен механизм образования побочных продуктов в ходе этого процесса.

Открыт новый класс ненуклеозидных ингибиторов репликации ВИЧ-1 и ВИЧалкил-2-[(2-арил-2-оксоэтил)сульфанил]-6-(2,6-дигалобензил)пиримидинН)-оны, значительно превосходящие по своей эффективности основные клинически применяемые анти-ВИЧ агенты - невирапин и диданозин.

Сформулированы основные закономерности взаимосвязи химической структуры и противовирусной активности для новых производных 5-алкил-2-[(2арил-2-оксоэтил)сульфанил]-6-(2,6-дигалобензил)пиримидин-4(3Н)-она и показана целесообразность дальнейшего поиска противоретровирусных агентов на их основе.

Практическая значимость работы. Синтезировано 26 новых производных 5алкил-2-[(2-оксоалкил)сульфанил]-6-(2,6-дигалобензил)пиримидин-4(3Н)-она и новых производных 5-алкил-6-(2,6-дигалобензил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)пиримидинона, являющихся самостоятельными ингибиторами репликации ретровирусов, в частности – ВИЧ-1 и ВИЧ-2, или их пролекарственными формами.

Впервые предложен новый оригинальный метод получения производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона из соответствующих производных 2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-она, содержащих ацидофобные, оксидо- и гидролабильные группировки, и позволяющий получать целевые соединения с количественным выходом в мягких условиях.

Разработаны эффективные методы синтеза новых производных 2-[(2оксоалкил)сульфанил]пиримидин-4(3Н)-она, являющихся потенциальными пролекарственным агентами, позволяющие получать целевые соединения с высоким выходом и высокой чистотой.

Исследование противовирусных свойств полученных соединений на колониях клеток, зараженными дикими и мутантными штаммами ВИЧ-1 и ВИЧ-2, позволило выявить у них высокую противоретровирусную активность, в сочетании с низкой цитотоксичностью.

обсуждались на ежегодных научных сессиях ВолгГТУ в 2005-2008 гг., XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008 г.), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.).

Публикация результатов. По теме диссертации опубликована 1 статья, патент, 6 тезисов научных докладов (конференция 2008 г).

Содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, 2 рисунка, 178 литературных ссылок. В первой главе проанализированы литературные данные по методам синтеза и функционализации производных пиримидинового ряда, в последующих главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов получения новых соединений и полупродуктов их синтеза, их физико-химических свойств, спектральных характеристик и фармакологической активности. Последняя глава содержит подробное описание прописей синтеза полученных веществ.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Исследование особенностей синтеза алкиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3оксобутаноатов.

2-Алкилзамещенные 3-оксоэфиры были получены путем цинкорганического синтеза Блэйза:

Где: R = F, Cl; R = H, Me, Et, i-Pr, s-Bu; R = H, Me, а 2-незамещеные аналоги – на основании кислоты Мельдрума.

Синтез 2-незамещенных соединений был осуществлен по следующей схеме:

Где: R = F, Cl Целевые 3-оксоэфиры были получены с выходом, близким к количественному.

соответствующих кислот пентахлоридом фосфора в кипящем толуоле:

Где: R = F, Cl Несмотря на то, что синтез Блэйза широко используется для получения 3оксоэфиров, данная реакция нигде не была подробно изучена.

В ходе исследования синтеза Блэйза для 2-арилацетонитрилов, нами был установлен ряд особенностей, не описанных ранее в литературе: влияние избытка цинка и алкил-2-бромалканоата, химической природы растворителя, способа активации цинка, а также состав и соотношение продуктов побочных реакций.

При исследовании влияния избытка цинка и алкил-2-бромалканоата на выход целевого 3-оксоэфира, нами было установлено, что полная конверсия нитрила достигается лишь при использовании 4-5-ти кратного мольного избытка реактива Реформатского. Проведение реакции с меньшим избытком металлорганического соединения неизменно приводило к появлению непрореагировавшего нитрила в составе продуктов реакции.

Наибольшее влияние на ход реакции и состав ее продуктов оказывает химическая природа растворителя. В качестве растворителей нами были использованы толуол и тетрагидрофуран – апротонные малополярные растворители, отличающиеся между собой сольватирующей способностью, по отношению к металлорганическим соединениям и температурой кипения.

Вне зависимости от применяемого растворителя, первой стадией процесса является образование реактива Реформатского, например:

Этот процесс происходит на поверхности цинка и, при адекватной сольватации, реактив немедленно переходит в раствор. В среде толуола металлорганический реактив хуже растворим и менее сольватирован (следовательно – более нуклеофилен). В среде ТГФ – лучше растворим, более сольватирован (менее нуклеофилен и более основен).

Таким образом, исходя из механизма реакции Блэйза и структуры побочных продуктов, подтвержденной ПМР- и масс-спектрометрией, можно предположить что, в основе образования побочных продуктов синтеза лежат следующие химические превращения:

При проведении реакции в толуоле, выход целевых оксоэфиров был снижен, причем, наряду с неполной конверсией исходного нитрила, наблюдалось образование значительного количества побочного бромсодержащего оксоэфира.

Проведение реакции в среде кипящего тетрагидрофурана, приводило к полной конверсии исходного нитрила, но сопровождалось образованием значительного количества другого побочного оксоэфира.

BrZn BrZn Также, при проведении синтеза Блэйза было установлено образование побочных продуктов, характеризующихся высокой температурой плавления.

полученное соединение представляет собой производное пиридина, образующееся по следующей схеме:

Где: R1=2,6-Cl2C6H3, 2-F-6-ClC6H3; R2 =Me, Et, i-Pr, s-Bu Химическая структура полученных соединений подтверждается данными ПМР-, хромато-масс-спектрометрии и элементного анализа, а индивидуальность – методом ТСХ.

В целом, необходимые 3-оксоэфиры были получены с хорошим и удовлетворительным выходом. Основным методом очистки полученных соединений явилась вакуумная перегонка.

Таким образом, нами исследован синтез Блэйза для 2-арилацетонитрилов и установлена зависимость хода реакции, состава и выхода её продуктов от растворителя, способа активации и формы применяемого цинка.

2. Исследование синтеза 5-алкил-6-(2,6-дигалобензил)-2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-онов.

Конденсация 3-оксоэфиров с тиомочевиной является ключевой и наиболее систематического изучения данной реакции ранее проведено не было.

Нами было установлено, что 2-незамещенные 3-оксобутаноаты с хорошим выходом образуют производные пиримидина при проведении конденсации в присутствии метанольного метоксида натрия при соотношениях 3-оксоэфир :

метоксид натрия : тиомочевина = 1 : 2 : 1.4.

В тех же условиях соединения, содержащие метильную группу в положении дали пониженный выход целевых веществ, а соединения, содержащие в положении этил-, изопропил- и втор-бутил практически не вступали в реакцию конденсации.

Получить целевые производные пиримидина в этих случаях удалось лишь при соотношениях исходных веществ 3-оксоэфир : этоксид калия : тиомочевина=1:6:2- Где: R=Cl; R1=F,Cl; R2= Me, Et, i-Pr, s-Bu В любом случае, время реакции составляло 24-96 часов при температуре кипения растворителя.

В то время как производные 2-тиоурацила, не содержащие заместителя в положении 5, а также производные 2-тиотимина были получены с высоким выходом, соответствующие 5-этил, 5-изопропил и 5-втор-бутилзамещенные соединения были получены с выходом не выше 32%.

Для объяснения наблюдаемых явлений нами был предложен возможный механизм реакции конденсации, который ранее не был описан в литературе:

Таким образом, реакция конденсации представляет собой каскад реакций депротонирования, нуклеофильного присоединения и элиминирования по механизму Е1cb.

Наблюдаемые особенности реакции конденсации, позволяют проводить целенаправленный выбор основания, растворителя и соотношений реагентов в этой предрасположена к енолизации, введение в положение 2 объемных алкильных экранированию карбонила. Кроме этого, снижается СН-кислотность 3-оксоэфира и его способность к енолизации.

Остаток спирта сложноэфирной группы в ходе процесса переэтерифицируется под действием спирта-растворителя. Как видно, протеканию этой реакции должны способствовать увеличение силы основания и увеличение диэлектрической проницаемости среды. Учитывая, что алкоксиды калия, как правило, более основны, чем алкоксиды натрия предпочтение было отдано им. В то же время, более высокой диэлектрической проницаемостью обладают низшие спирты, а их соли – менее основны, по сравнению с солями высших спиртов. Эти закономерности полностью согласуются с фактическими данными указанными выше.

Несмотря на соответствующие опасения, продуктов ипсо-замещения атомов галогена получено не было, что, очевидно, связано с относительно мягкими условиями проведения реакции:

Где: R1=Cl, F; R2 =Me, Et, i-Pr, s-Bu Таким образом, нами исследована реакция конденсации тиомочевины с различными алкил-4-арил-3-оксобутаноатами и показано влияние химической структуры исходного 3-оксоэфира, силы применяемого основания, химической природы растворителя и соотношения реагентов на состав и выход её продуктов.

Предложен возможный механизм, объясняющий наблюдаемые явления.

3. Исследование особенностей взаимодействия производных 2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-она с вицинально функционализированными алкилирующими агентами Направление протекания этой реакции, равно как и состав ее продуктов определяются суммой факторов, среди которых решающими являются химическая природа алкилирующего агента, применяемого основания и растворителя.

функционализированных алкилирующих агентов с производными 2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-она.

В этой связи нами было исследовано взаимодействие фенацилгалогенидов, 2галогенацетонитрилов и оксиранов с производными 2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-она. Было установлено, что: в присутствии метанольного выходом:

Где: R = F, Cl; R = H, Me, Et, i-Pr, s-Bu; R = H, MeO, F.

Примененная нами система основание-растворитель позволила существенно увеличить региоселективность процесса и повысить выход и чистоту полученных продуктов по сравнению с данными, полученными при использовании системы K2CO3-ДМФА.

десульфуризирующие агенты.

NH NH NH

Где:

R1= H, CH3, C6H5CH2, 2,6-F2C6H3CH2; R2= H, CH3; R3= CH3, C2H5, C6H Sol/B- = K2CO3/ДМФА, NaH/ДМФА, NaOMe/MeOH, KOH/EtOH, NaOH/H2O Sol2/B- = NaOMe/MeOH, KOH/EtOH.

В ходе взаимодействия окиси пропилена, а также окиси этилена и окиси стирола, с различными производными 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она в полярном растворителе в основной среде, происходит количественное превращение соответствующие пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы:

R N S R N O

R N S R N O

Где:

R= H, CH3, C6H5CH2, 2,6-F2C6H3CH2; R1= H, CH3; R2= CH3, C2H5, C6H Нами было установлено, что эта реакция является региоспецифичной и практически не сопровождается протеканием побочных процессов. Эта тенденция натрия – метанол и гидроксид натрия – вода. Последний вариант представляет особенный интерес, как препаративный метод получения производных пиримидинН,3Н)-диона.

Предлагаемый способ применим к синтезу производных содержащих ацидофобные группировки (например, 2-тетрагидропиранилокси-группу). При этом не требуется продолжительное кипячение реакционной смеси в кислой среде или обработка окислителями.

В отличие от оксиранов, 2-галогенацетонитрилы лишены атома кислорода в составе молекулы, поэтому, десульфуризация этими реагентами происходит лишь в водном спирте или воде в присутствии сильного основания (как правило, гидроксидов натрия или калия). Проведение этой реакции в ДМФА, в присутствии карбоната калия приводит к осмолению реакционной массы.

По-видимому, десульфуризация в данном случае проходит через образование S-цианометилзамещенных производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она, образующихся при S-алкилировании:

Из литературы известно, что цианометиловые эфиры карбоновых кислот являются веществами, очень склонными к реакциям сольволиза. Вероятно, в случае производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она эта особенность и является решающим фактором. Однако, в силу более сложного строения этих веществ, механизм реакции может носить и иной характер.

Таким образом, было исследовано взаимодействие фенацилгалогенидов, 2галогенацетонитрилов и оксиранов с производными 2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-она и установлено влияние применяемых растворителей, условий проведения реакций на состав и выход продуктов реакций. Предложены вероятные механизмы реакций.

4. Исследование реакции десульфуризации производных 2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-она оксиранами В ходе исследования реакции оксиранов с 4(3Н)-пиримидинонами нами был выдвинут предположительный механизм десульфуризации производных 2-тиоксодигидропиримидин-4(1Н)-она оксиранами в основной среде:

лимитирующими.

фактом, что образующийся тииран более устойчив по отношению к нуклеофильной атаке чем оксиран, либо, в отличие от оксирана – вступает в реакцию поликонденсации под действием основания.

было проведено исследование этой реакции с использованием калориметрической и хроматографической техник. В результате было показано, что экзотермическая стадия – раскрытие оксиранового цикла, протекает быстро, а в дальнейшем – заметных тепловых эффектов реакции не наблюдается. (рис.1) Температура в °C 0:00 0:07 0:14 0:21 0:28 0:36 0:43 0:50 0:57 1:04 1:12 1:19 1:26 1:33 1:40 1:48 1:55 2:02 2:09 2:16 2:24 2:31 2: Рис. 1 Кривые теплового эффекта реакции десульфуризации тиоурацила оксиранами.

В ходе хроматографического исследования было установлено, что к моменту завершения экзотермической реакции, на кривой появляется излом, соответствующий смене механизма реакции. В данном случае, эти результаты подтверждают гипотезу о том, что первоначально протекающая бимолекулярная реакция раскрытия оксиранового цикла, сменяется чередой мономолекулярных процессов. (рис.2) Рис. 2 Кривая концентрации тиоурацила в ходе реакции десульфуризации оксиранами.

Таким образом, исследована реакция десульфуризации 6-бензил-2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-она пропиленоксидом. На основании полученных данных подтвержден предложенный механизм протекания этой реакции на основании целесообразность ее применения.

5. 5-Алкил-6-(2,6-дигалоарилметил)-2-(2-арил-2-оксоэтил)сульфанилпиримидин-4(3Н)-оны – новый класс ненуклеозидных ингибиторов репликации ВИЧ- и ВИЧ- Известно, что ряд серосодержащих производных 5-алкил-6арилметил)пиримидин-4(3Н)-она и их биоизостерические аналоги обладают рядом ценных фармакологических свойств. Со временем оказалось, что многие из производных обладают выраженной противовирусной активностью. Особый интерес гетероцепной, радикал при экзоциклическом атоме серы.

Нами была предпринята попытка направленного конструирования новых ингибиторов репликации ВИЧ-1, активных также в отношение ВИЧ-2, имеющих ненуклеозидную природу и, предположительно, реализующих свое действие, через угнетение активности ревертазы.

Был предложен и синтезирован ряд производных общей формулы:

Где: R = F, Cl; R = H, Me, Et, i-Pr, s-Bu; R = H, MeO, F Лидером по противовирусной активности оказался 5-изопропил-2-[2-оксо-2-(4метоксифенил)этил]сульфанил-6-(2,6-дихлорбензил)пиримидин-4(3Н)-он, который подавляет репликацию ВИЧ-1 при концентрации 400 пикомоль. Не оказывает цитотоксического действия в концентрации до 14 мкмоль (индекс селективности свыше 35000). Это вещество подавляет репликацию мутантных штаммов ВИЧ- K103N, Y181C, Y188L в концентрации свыше 14, 0.23 и свыше 14 мкмоль соответственно, ингибирует ревертазу дикого штамма ВИЧ-1 в концентрации пикомоль. Подавляет активность ревертазы мутантных штаммов ВИЧ-1 K103N, Y181I, L100I в концентрации свыше 40 мкмоль и существенно превосходит по антиВИЧ-1 активности невирапин и лишь незначительно уступает ифавиренцу. В отличие от последнего, это вещество угнетает репликацию ВИЧ-2, причем, его активность примерно в 100 раз выше таковой диданозина. При этом разработанное нами соединение обладает более низкой токсичностью и многократно дешевле всех перечисленных препаратов.

Нами показана высокая активность синтезированных производных, как в отношение «дикого», так и в отношение мутантных штаммов ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

На основе выявленных закономерностей синтеза производных 4(3Н)пиримидинона нами создана эффективная система целенаправленного конструирования новых высокоактивных противовирусных агентов.

1. Установлены и изучены закономерности взаимодействия производных 2тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она с вицинально функционализированными алкилирующими агентами.

• Изучена реакция алкилирования производных 6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-она 1-арил-2-бромэтанонами и впервые установлено, что её региоселективность и выход целевых продуктов возрастают при переходе от апротонного к протонному растворителю и увеличению силы и жесткости основания. На основе вероятного механизма реакции, дано объяснение этому явлению.

• Впервые исследовано взаимодействие 2-галогенацетонитрилов с производными 6-(арилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она и установлено, что в водно-спиртовых средах в присутствии основания конечными ее продуктами являются соответствующие 6арилметил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы.

• Впервые изучено взаимодействие оксиранов с производными 2-тиоксо-2,3дигидропиримидин-4(1Н)-она в присутствии оснований в полярных растворителях. Установлено, что в ходе этой реакции с количественным выходом образуются продукты десульфуризации, соответствующие 2,4(1Н,3Н)-пиримидиндионы. На основании данных калориметрического и ВЭЖХ анализа предложен механизм реакции.

2. Исследован синтез Блейза с участием 2-арилацетонитрилов.

• Впервые установлена взаимосвязь между применяемым растворителем, соотношением и химической природой реагентов и составом продуктов реакции. Впервые исследован состав побочных продуктов реакции.

3. Установлены основные закономерности «структура-активность» в ряду Sфенацил-2-тиоурацилов.

• Доказано, что противовирусная активность у полученных соединений возрастает при переходе от незамещенных к 5-изопропилзамещенным по пиримидиновому кольцу аналогам.

соответствующие 2,6-дифторбензильные аналоги.

• В отличии от данных полученных для 6-(1-метилнафтил)замещенных производных, для 2,6-дигалобензильных соединений введение заместителей в 4 положение фенацильного кольца значительно не сказывается на 4. Синтезировано 49 соединений, из них 26 целевых – высокоактивных как по отношению к дикому, так и в отношение мутантных штаммов ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

5. На основании биологических исследований выявлен лидер по уровню активности – 5-изопропил-2-[2-оксо-2-(4-метоксифенил)этил]сульфанил-6дихлорбензил)пиримидин-4(3Н)-он, имеющий хорошие шансы пополнить арсенал противовирусных средств.

Основные положения диссертации опубликованы в:

1. 5-Alkyl-6-benzyl-2-(2-oxo-2-phenylethylsulfanyl)pyrimidin-4(3H)-ones, a Series of Anti-HIV-1 Agents of the Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Family with Peculiar Structure Activity Relationship Profile / Nawrozkij M. B., Rotili D., Eremiychuk, A. S.

[et al.] // J. Med. Chem. – 2008. – Vol. 51, N. 15 – P. 4641-4652.

2. Синтез и исследование новых аминоалкиловых эфиров 1адамантил(арил)метанолов / Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Еремийчук А.С. и др. // XI Международная научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" - Волгоград 2008. – С. 174.

3. Гидроаминирование 1-адамантанкарбальдегида N-(-аминоалкил)анилинами / Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Еремийчук А.С. и др. // XI Международная научнотехническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" - Волгоград 2008. – С. 175.

4. Направленное конструирование новых потенциальных терапевтических агентов на основе азотосодержащих соединений каркасного строения / Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Еремийчук А.С. и др. // XI Международная научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" - Волгоград 2008. – С. 10.

5. Усовершенствованный синтез фенкамфамина / Новаков И.А., Орлинсон Б.С.

Еремийчук А.С. и др. // XI Международная научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" - Волгоград 2008. – С. 140.

6. Региоселективная реакция аминолиза 6-бензил-5-метил-2метилсульфанил)пиримидин-4(3Н)-она алифатическими и жирно-ароматическими аминами / Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Еремийчук А.С. и др. // XI Международная научно-техническая конференция "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" - Волгоград 2008. – С. 155.

7. Пат. №2307826 РФ, МПК7 С07С 209/34, С07С 211/41, В01J 25/00; Способ получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорид. / Новаков И.А., Орлинсон Б.С., Навроцкий М.Б. и др.; заявитель и патентообладатель ВолгГТУ;

заявка 30.05.2006; опубликовано 10.10.2007, Бюл. №28 –6 с.

8. 5-Алкил-6-(2,6-дигалобензил)-2-[(оксоалкил)сульфанил]-4(3Н)-пиримидиноны – новый класс ненуклеозидных ингибиторов репродукции ВИЧ-1 и ВИЧ-2. / Новаков И.А., Орлинсон Б.С. Еремийчук А.С. и др. // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» - Москва 2008. – С. 676.