На правах рукописи
Хламова Оксана Геннадьевна
КЛИНИКО-ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ГЕРПЕТИЧЕСКОГО СТОМАТИТА
НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО ТОНЗИЛЛИТА
14.01.14 – стоматология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Саратов-2014
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель:
заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Лепилин Александр Викторович.
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Шульдяков Андрей Анатольевич.
Официальные оппоненты:
Гельмияров Эдуард Максимович, доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России; кафедра терапевтической стоматологии; заведующий кафедрой.
Михальченко Валерий Федорович, доктор медицинских наук, профессор; ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России; кафедра терапевтической стоматологии; профессор кафедры.
Ведущая организация:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита состоится « » 2014 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.01 при ГБОУ ВПО «СаратовскийГМУ им.В.И.Разумовского»
Минздрава России по адресу: 410012, г. Саратов, ул.Б.Казачья,112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.В.И.Разумовского» Минздрава России (www.sgmu.ru).
Автореферат разослан «» _ 2014г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Музурова Л.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Герпетическая инфекция (ГИ) в развитых странах в последние годы обнаруживает четкую тенденцию к росту, а одним из клинических вариантов вторичной формы заболевания является стоматит [ Исаков В.А., 2006; Исаков В.А и соавт., Fatahzadeh M. et al., 2007; 2011; Correa C., et al., 2011; Daz A. et al,, 2012; Keating T.M. et al., 2012; Finger-Jardim F. et al., 2014]. Развитие манифестных форм ГИ наиболее часто происходит на фоне дезадаптации иммунной системы, а также целого ряда пре- и коморбидных состояний, которые в последние годы все чаще встречаются в патологии человека и являются одними из факторов, значительно усложняющих ведение пациентов с ГИ в связи с возможным взаимоотягчающим характером течения болезней [Исаков В.А., 2006; Исаков В.А и соавт., 2011; Fatahzadeh M. et al., 2007; Chew G.T., McDonald E.M., et al., 2012; Kriebs JM, 2008; Melchjorsen J.2009; Keating T.M. et al., 2012; Sauerbrei A. et al., 2012; Watts G.F., 2012; Wang J.P., et al., 2012; El-Kak F. et al., 2013; Lee B.H. et al. 2013; Simkovich J.W., Soper D.E. et al., 2013].
В настоящее время в структуре заболеваний лимфоидного аппарата ротоглотки у взрослых хронические тонзиллиты (ХТ) имеют наибольший удельный вес, встречаясь практически у 20% населения [Солдатов И.Б., 2004; Буцель А.Ч., 2008; Пальчун В.Т. и соавт., 2008; Charles J. et al. 2004; Khasanov S.A. et al. 2006; Endo L.H.,2011]. Как для ГИ, так и для ХТ, свойственен системный характер патологического процесса с изменениями в различных органах и системах, развитием эндогенной интоксикации, нарушениями в ведущих звеньях гомеостаза [Солдатов И.Б., 2004; Исаков В.А., 2006; Фазылов В.Ф.и соавт., 2007; Буцель А.Ч., 2008; Пальчун В.Т. и совт., 2008; Fatahzadeh M. et al.
2007; Endo L.H.,2011; McDonald E.M. et al. 2012; Wang J.P. et al. 2012]. Высокая вероятность коморбидных состояний при таких распространенных в человеческой популяции заболеваниях как герпетический стоматит (ГС) и ХТ обуславливает закономерный интерес к исследованию особенностей течения и механизмов развития ГС у лиц с ХТ. Важно отметить, что микробная компонента играет определяющую роль в развитие ГИ и одну из ведущих в патогенезе ХТ, формируя иммунологический ответ, индуцируя воспалительные реакции и факторы неспецифической резистентности [Солдатов И.Б., 2004; Фазылов В.Ф.и соавт., 2007; Chew G.T., Fatahzadeh M. et al., 2007; Endo L.H., 2011; Keating T.M. et al., 2012, McDonald E.M., et al., 2012; Sauerbrei A. et al., 2012; Watts G.F., 2012; Wang J.P., et al.. 2012]. Вместе с тем, работ, посвященных исследованию особенностей течения ГС на фоне ХТ и механизмов их формирования, в доступной литературе мы не обнаружили.
Коморбидные заболевания предъявляют повышенные требования к терапии больных с патологией ротовой полости [Алешина Р.М.,2010; Лепилин А.В. и соавт., 2011, Соболева Л.А. и соавт., 2012, 2013]. В настоящее время в комплексном лечении больных с воспалительными заболеваниями полости рта рекомендуется использование топических иммунотропных препаратов, в том числе и линимента циклоферона (ЛЦ) [Алешина Р.М.,2010; Джураева Ш.Ф., 2010, Соболева Л.А. и соавт.,2012, 2013]. Циклоферон (ЦФ) в различных формах с успехом использовалась в терапии различных форм ГИ [Алешина Р.М.,2010; Шперлинг Н.В., 2010; Исаков В.А. и соавт., 2011; Шведова Н.М., 2011]. Таким образом, закономерен интерес к возможностям применения ЛЦ при ГС у больных с ХТ с учетом его местных и системных потенций.
Цель исследования: повышение качества диагностики и лечения герпетического стоматита на фоне хронического тонзиллита.
Задачи исследования:
Исследовать особенности клинической картины ГС на фоне ХТ и эффективность комплексной терапии с применением ЛЦ.
Оценить показатели иммунного статуса, провоспалительных цитокинов, эндотоксикоза у больных ГС на фоне ХТ и их динамику при использовании в комплексном лечении ЛЦ.
Изучить параметры микробного профиля полости рта у больных ГС на фоне ХТ и влияние комплексного лечения с применением ЛЦ на инфекционную нагрузку ротовой полости.
Обосновать использование ЛЦ в комплексном лечении больных ГС на фоне ХТ.
Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором лично выполнены: формулирование цели и задач; определение дизайна работы; планирование объема исследования по всем разделам диссертации;
анализ современной литературы по выбранной теме; получение информированного согласия больного на участие в исследовании; сбор анамнеза, проведение врачебного осмотра; забор материала для исследований; лечение обследуемых больных ГС на фоне ХТ; ведение медицинской документации; анализ компьютерной базы и карт пациентов; статистическая обработка материала. Формулирование выводов, рекомендаций, положений, выносимых на защиту; подготовка основных публикаций по выполненной работе также проведены лично автором.
Впервые доказано, что при коморбидной патологии - ГС на фоне ХТ – обострения ГИ встречаются чаще, протекают более тяжело и длительно, сопровождаясь более выраженным эндотоксикозом и угнетением иммунного ответа в сравнении с больными с ГС без фонового ХТ. ХТ у больных с сочетанной патологией (ГС и ХТ) также отличается более высокой частотой рецидивов.
Впервые показано, что в развитии локального воспалительного процесса при ГС у больных с ХТ большое значение имеют снижение местного иммунитета, активация провоспалительных цитокинов, а также нарушения микробиоценоза в полости рта.
Впервые доказано, что использование топической иммуномодуляции ЛЦ в комплексном лечении больных ГС на фоне ХТ позволяет существенно ускорить процесс выздоровления, снизить частоту рецидивов как ГС, так и ХТ, а также атак ОРВИ. Данные эффекты достигаются за счет нормализации параметров локального иммунного ответа и цитокинового профиля, снижения уровня инфекционной нагрузки в полости рта и сопровождаются улучшением показателей системного иммунитета, редуцированием эндогенной интоксикации.
Развитие более тяжелых, частых и пролонгированных обострений ГИ у больных ГС с ХТ связано с формированием патологического процесса на фоне дефицита местного и системного иммунного ответов, активации провоспалительных цитокинов, дисбиоза в полости рта, эндогенной интоксикации, что необходимо учитывать при выборе терапевтической тактики.
В комплекс лечебных мероприятий у больных ГС на фоне ХТ целесообразно включать курс ЛЦ, что способствует восстановлению иммунного ответа, уменьшению воспалительной реакции и дисбиоза в полости рта, ускоряет регрессию клинических проявлений, снижает частоту и длительность обострений как ГИ, так и ХТ, а также заболеваемости ОРВИ.
1. ГС на фоне ХТ характеризуется более тяжелыми, частыми и пролонгированными обострениями в сравнении с больными с ГС без фоновой патологии.
2. Клинические особенности течения ГС у больных ХТ связаны с формированием заболевания на фоне локального и системного дефицитов иммунного ответа, активации провоспалительных цитокинов и избыточной инфекционной нагрузки в очаге воспаления, эндогенной интоксикации.
3. Включение ЛЦ в комплекс терапевтических мероприятий у больных ГС на фоне ХТ позволяет повысить качество лечебного процесса за счет ускорения разрешения основных клинических проявлений ГС, снижения частоты и длительности рецидивов ГС, частоты обострений ХТ, заболеваемости ОРВИ. ЛЦ обладает патогенетической направленностью лечебных эффектов, восстанавливая параметры иммунного ответа, уменьшая выраженность воспалительной реакции, снижая уровень микробной обсемененности полости рта, а также эндогенной интоксикации.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на научнопрактических конференциях ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.В.И.Разумовского» Минздрава России “Молодые ученые – здравоохранению региона” (Саратов,2012,2013); IV межрегиональной научнопрактической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Саратов,2013);
на межкафедральных конференциях и заседании проблемной комиссии по стоматологии и внутренним болезням ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им.
В.И. Разумовского Минздрава России (Саратов, 2011-2013).
По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них статей в журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ.
Результаты работы внедрены в клиническую практику стоматологических клиник г. Саратова; используются при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедрах терапевтической, хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии и инфекционных болезней ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.
Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных результатов работы, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа проиллюстрирована 15 таблицами, рисунками и 6 фотографий. Указатель литературы включает 201 наименование, из них 97 отечественных и 104 иностранных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Обследование и лечение больных осуществляли в период с 2009 по 2012 гг. в МУЗ «Городская стоматологическая поликлиника №1» г. Энгельса; МУЗ «10-я городская клиническая больница», МУЗ «9-я городская клиническая больница» г. Саратова.
Исследование проводили в несколько этапов. На 1-м была оценена частота встречаемости различных по форме тяжести обострений ГС в зависимости от наличия ХТ. Был проведен анализ 67 случаев ГС на фоне ХТ и 34 обострений ГС у лиц без фоновой патологии (дизайн исследования сплошная открытая выборка).
Далее на 2-м этапе углубленно изучали клинико-патогенетические особенности ГС в зависимости от коморбидности в группах сопоставимых по тяжести обострения. Дизайн исследования – открытая сплошная выборка до формирования равномерных по составу групп (всего - 110 человек).
Все больные были разделены на три основные группы: больные ГС на фоне ХТ (1-я группа, 60 человек), пациенты с ГС (2-я группа, 30 человек), больные с ХТ (3-я группа, 20 человек).
Критерии включения в исследование:
1-я группа - больные ГС с легкой (30 человек) и средней (30 человек) степенью тяжести, мужчины и женщины в возрасте 20-40 лет с установленным диагнозом ХТ (компенсированный);
2-я группа - больные мужчины и женщины в возрасте 20-40 лет с ГС с легкой (15 человек) и средней (15 человек) степенью тяжести без ХТ;
3-я группа – больные ХТ (компенсированный, вне обострения), мужчины и женщины в возрасте 20-40 лет, без признаков ГС.
Диагноз «герпетическая инфекция, стоматит» (ICD-10 - В00) устанавливали на основании типичной клинической картины, анамнеза, лабораторных критериев (кровь на ПЦР к HSV-1, IgM-HSV-1, IgG-HSV-1) При оценке тяжести ГС ориентировались на общепринятые критерии [Гранитов В.М. 2001; Самгин М.А., Халдин А.А.,2002; Исаков В.А., 2006; Марданлы С.Г. и соавт., 2007; Fatahzadeh M. et al., 2007; Kriebs J.M., 2008].
Диагноз «хронический тонзиллит (ICD-10 - J35.0) неспецифический компенсированный/декомпенсированный» устанавливался на основании эпидемиологического анамнеза, клинических данных, консультации оториноларинголога в соответствии c общепринятыми критериями [Солдатов И.Б., 2004; Фазылов В.Ф.и соавт.,2007; Буцель А.Ч., 2008; Пальчун В.Т. и соавт., 2008; Endo L.H., 2011] и классификацией И.Б. Солдатова (1975).
На 3-м этапе работы оценивалась эффективность ЛЦ в терапии ГС на фоне ХТ (40 человек). Дизайн исследования: открытое рандомизированное (метод случайной выборки). Критерии включения: больные с легкой/среднетяжелой формой ГС на фоне ХТ. Анализ результатов использования ЛЦ в комплексной терапии больных ГС на фоне ХТ осуществлялся при сопоставлении двух групп: в I группе (20 человек) к проводимому лечению был добавлен ЛЦ, во II (20 человек) - терапия осуществлялась только общепринятыми методами. Обе группы составили 10 человек с легкой степенью тяжести ГС и 10 со средней степенью тяжести заболевания.
Аппликации ЛЦ на слизистые полости рта и десны осуществлялись 2 раза в сутки через 10-12 часов в течение 7 дней под клеящую пленку для медицинских целей (диплен-дента с лидокаином). Оценка возможной нежелательной реакции препарата производилась на основании наблюдения врача и сообщений пациента.
Комплексная терапия больных ГС в обеих сравниваемых группах проводилась согласно рекомендуемым стандартам [Гранитов В.М. 2001; Самгин М.А., Халдин А.А., 2002; Исаков В.А., 2006; Марданлы С.Г. и соавт., 2007] и подразумевала, в том числе, пятидневный курс ацикловира в таблеточной форме по 0,2мг 5 раз/сут в комбинации с обработкой слизистых 5%-ным кремом ацикловира. Между I и II группами различий по использованным методам общепринятой терапии не было.
Микробную флору пародонтальных карманов у больных стоматитом оценивали по данным детекции микроорганизмов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Набор инфектов включал HSV, CMV, C. albicans, C. trachomatis.
Активность фактора некроза опухолей (TNF-), интерлейкина- (IL-1 ), уровень sIgA в жидкости пародонтальных карманов (ЖПК) исследовали методом ИФА. Лизоцимную активность смешанной слюны определяли по методу К.А. Каграмановой и З.В. Ермольевой (1966).
При оценке иммунного статуса использовали следующие показатели:
общее количество лейкоцитов и лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8). Уровень CD4- и CD8-лимфоцитов определяли на проточном цитофлюориметре.
Параметры средних молекул (СрМ) изучали методом Н.И.Габриэлян, В.И. Липатовой (1984).
У 15 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с обследуемыми пациентами, не предъявлявших жалоб на состояние здоровья, не имевших признаков заболеваний полости рта, которые были обследованы в качестве группы контроля, оценены лабораторные показатели, используемые в работе.
Для статистического анализа полученных результатов использовали параметрические и непараметрические методы с указанием средних значений, стандартной ошибки среднего (m) – формат (M±m). Оценку взаимосвязи двух признаков проводили с помощью корреляционного анализа по Спирмену. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Колмогорова-Смирнова. При сравнении трех независимых групп по одному признаку рассчитывали достоверность критерия 2 с поправкой Йетса. Сравнение двух зависимых групп по одному признаку осуществляли с использованием критерия Вилкоксона. При обработке результатов исследования (компьютеры серии Pentium) использовались пакеты прикладных программ Statistica 6.0 и Microsoft Exel for Windows 4.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГС и ХТ в своем развитии закономерно характеризуются периодами обострений и ремиссиями [Солдатов И.Б., 2004; Исаков В.А., 2006; Пальчун В.Т. и соавт., 2008; Fatahzadeh M. et al. 2007; Endo L.H.,2011]. При анализе 101 случая ГС по тяжести рецидива в зависимости от наличия ХТ установлено, что при сочетанной патологии легкие формы выявлены в 44,8%, среднетяжелые - 55,2%, среди больных с ГС - соответственно в 55,9% и 44,1%. Тяжелых форм ГС в нашем исследовании не было (рис. 1).В результате диспансеризации больных ГС на фоне ХТ показано, что средняя длительность рецидива ГИ и при легких, и при среднетяжелых формах, также как и частота обострений, были больше, чем в группе больных с изолированным ГС (рис.2).
Таким образом, нами доказана гипотеза о том, что отличительными чертами течения ГС на фоне ХТ является утяжеление процесса, с большей частотой и длительностью рецидивов. Выявленные закономерности обуславливают необходимость исследования возможности форсификации терапии коморбидной патологии.
Патогенетические механизмы формирования С целью анализа роли провоспалительных цитокинов в развитии патологического процесса ГС у больных с ХТ проведено обследование 110 пациентов. При оценке уровня IL-1 и TNF- в ЖПК у больных ХТ установлено, что данные параметры были достоверно выше (в 1,3 и 1,2 раза соответственно), чем в группе контроля.
Параметры IL-1 при ГС с легкой и средней степенями тяжести на фоне ХТ и ГС, протекающим без ХТ, были достоверно выше, чем в группе контроля (в 2,54-2,64 и 2,46-2,59 раза соответственно) и существенно выше в сравнении с группой больных с ХТ.
Рис.1.Формы герпетического стоматита по тяжести.
Рис.2.Особенности течения герпетического стоматита.
Активность TNF- в ЖПК у больных ГС легкой и средней степени тяжести на фоне ХТ и ГС без ХТ была существенно большей (в 2,91-3, и 2,86-3,08 раза соответственно), чем в группе контроля, а также значительно выше, чем в группе больных с ХТ.
Прямая значимая корреляция уровня IL-1 и TNF- с тяжестью заболевания зафиксирована как среди больных ГС на фоне ХТ, так и без него.
При оценке активности лизоцима у больных ХТ выявлено значимое (в 1,35 раза) снижение в сравнении с группой контроля. Параметры активности лизоцима при ГС легкой и средней степени тяжести на фоне ХТ и ГС, протекающим без ХТ, были достоверно ниже (в 1,65-1,8 и 1,55-1,71 раза соответственно), чем в группе контроля, а также в сравнении с группой с ХТ.
Анализ уровня sIgA у больных ХТ показал достоверное (в 1,2 раза) снижение показателя в сопоставлении с группой контроля. Содержание sIgA у больных ГС с легкой и средней степенями тяжести на фоне ХТ и ГС, протекающими без ХТ, было достоверно выше (в 1,34-1,45 и в 1,28раза соответственно), чем в контрольной группе, и в сравнении с группой с ХТ.
Среди больных ГС как на фоне ХТ, так и без него, отмечена четкая обратная корреляция уровня лизоцима и sIgA с тяжестью заболевания.
При оценке иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) у больных ХТ установлено достоверное снижение (на 11%) показателя в сравнении с контрольной группой. Иммунорегуляторный индекс при ГС легкой и средней степеней тяжести на фоне ХТ и ГС, протекающими без ХТ, был достоверно меньше (в 1,13-1,16 и 1,1-1,12 раза соответственно), чем в группе контроля, и ниже в сравнении с группой больных с ХТ.
Развитие ГС у наших пациентов сопровождалось клиническими признаками интоксикации, а ХТ, как правило, даже в периоде относительной ремиссии характеризуется признаками эндотоксикоза по лабораторным показателям. При оценке уровня СрМ в группе больных ХТ выявлено значимое повышение (на 31%) в сравнении с группой контроля. СрМ в крови при ГС легкой и средней степени тяжести на фоне и ГС без фона были достоверно выше (в 1,65-1,85 и 1,54-1,77 раза соответственно), чем в группе контроля, и в сопоставлении с пациентами с ХТ.
Прямая корреляция уровня СрМ и обратная корреляция иммунорегуляторного индекса отмечены как в группе с ГС и ХТ, так и с ГС.
Избыточная инфекционная нагрузка в ротовой полости является одним из факторов отягчающих течение заболеваний стоматологического профиля рта, а также оказывающих негативное влияние на развитие сопутствующих и фоновых состояний [Лепилин А.В. и соавт., 2011; Соболева Л.А. и соавт., 2012]. На момент первичного обследования частота детекции нуклеиновых кислот CMV, C. trachomatis, C. albicans в ЖПК и слюне была выше у больных с коморбидностью в сопоставлении с больными с ГС или ХТ; при этом отмечена прямая корреляция микробной нагрузки с тяжестью стоматита (рис. 3). Необходимо также отметить более высокую частоту выделения микробов из пародонтальных карманов, чем из слюны во всех группах.
Таким образом, частые, пролонгированные и более тяжелые обострения ГС у больных с ХТ, обусловлены формированием патологии на фоне более выраженных признаков эндогенной интоксикации и угнетения иммунного ответа (CD4/CD8) в сравнении с больными с ГС без фонового ХТ.
«