1

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

СКОРОЙ ПОМОЩИ им. Н.В. СКЛИФОСОВСКОГО

На правах рукописи

Ефремов Александр Анатольевич

Окислительный стресс и методы его коррекции при

операциях коронарного шунтирования в условиях

искусственного кровообращения

14.01.20 – анестезиология и реаниматология

14.03.03 – патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

Москва – 2011 2

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы.

Научные руководители: - доктор медицинских наук, профессор Тимербаев Владимир Хамидович, - доктор медицинских наук Давыдов Борис Васильевич

Официальные оппоненты: – доктор медицинских наук, профессор Кожевников Владимир Андреевич, – доктор медицинских наук, профессор Малышев Игорь Юрьевич

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс»

Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «» _2011 г. в «_» часов на заседании диссертационного совета Д.850.010.01 в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по адресу: 129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского.

Автореферат разослан «_»2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор А.А. Гуляев

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы У больных ИБС, поступивших в стационар для операции коронарного шунтирования, отмечается значительный дисбаланс в системе прооксидантов и антиоксидантов в направлении усиления свободнорадикальных процессов (СРП)[Голиков А.П. с соавт., 2003;

Ланкин В.З. с соавт., 2004; Меньщикова Е.Б. с соавт., 2006 ].

Искусственное кровообращение оказывает патологическое влияние на все органы и системы пациента за счет активизации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [Бокерия Л.А. с соавт., 2004; Бунятян А.А. с соавт., 2005; Alamanni F. et al., 2008;

Cavalca V. et al., 2006; Milei J. et al., 2007].

Многочисленные публикации последних лет показали, что однозначного мнения относительно наличия антиоксидантных свойств у анестетиков нет. Так, ряд авторов считает, что наименьшей прооксидантной активностью обладает севофлуран по сравнению с изофлюраном и галотаном [De Hert, S.G. 2006;

Husedzinovic I. et al., 2007]. Другие придерживаются мнения, что наилучшей антирадикальной и цитопротективной комбинацией является сочетание пропофола и фентанила [Boisset S. et al., 2004.;

Yagmurdur H. et al., 2004].

кардиомиоцитов часто оказывается несостоятельным [Маколкин В.И.

с соавт., 2001; Буймов Г.А. с соавт., 2002.], то часто возникает необходимость использования экзогенных антиоксидантов в качестве ангио- и кардиопротекторов в терапии различных форм ИБС и е осложнений [Ланкин В.З. с соавт., 2000].

Доказано, что реальной цитопротективной активностью обладают только те препараты, которые обеспечивают уменьшение потребности ишемизированного миокарда в кислороде за счет оптимизации энергообмена путем стимуляции гликолиза [Калвиньш И.Я., 2002; Голиков А.П. с соавт., 2004 ]. Поэтому синтетические антиоксиданты из группы 3-оксипиридинов (эмоксипин, мексидол и мексикор) нашли широкое применение в медицине.

Однако, вопрос о применении метаболического цитопротектора кардиохирургической практике, и особенно в периоперационном периоде коронарного шунтирования остается открытым. Имеются единичные сообщения об эффективном использовании препарата интракоронарно при коронароангиопластике [Иоселиани Д.Г. с соавт., 2005]. В отечественной литературе информация о применении синтетических антиоксидантов из группы 3оксипиридинов при операциях прямой реваскуляризации миокарда в условиях ИК с одновременным лабораторным контролем состояния окислительного стресса (ОС) встречается редко, антиоксидант используется, в основном, в плановой коронарной хирургии [Еременко А.А. с соавт., 2008]. Результаты применения этилметилгидроксипиридина сукцината в периоперационном периоде у пациентов с острыми расстройствами коронарного кровообращения (ОРКК) в отечественной печати отсутствуют.

Исследовать динамику окислительного стресса и оценить эффективность методов его коррекции у больных ишемической болезнью сердца в периоперационном периоде коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

1. Проследить динамику показателей перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы у больных в периоперационном периоде коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

2. Исследовать взаимосвязь между процессами перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца и электрической активностью их миокарда в периоперационном периоде коронарного шунтирования.

3. Определить возможности применения метаболического цитопротектора этилметилгидроксипиридина сукцината в плане профилактики и лечения нарушений окислительного баланса у больных во время операций прямой реваскуляризации миокарда.

4. Изучить влияние различных схем анестезиологического пособия на динамику показателей окислительных процессов у больных в период коронарного шунтирования.

На основании проведенных исследований изучена динамика окислительного стресса у больных при операциях прямой реваскуляризации миокарда и влияние различных схем анестезии на состояние про- и антиоксидантной систем организма.

целесообразность и разработана оптимальная схема анестезиологического пособия, включающая применение в периоперационном периоде коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения цитокардиопротектора этилметилгидроксипиридина сукцината, обладающего также и антиаритмической активностью. Установлено, что антиоксидантный эффект препарата наиболее демонстративно проявлялся у пациентов с исходно высоким уровнем окислительного стресса.

В процессе исследования показано, что ингаляционные анестетики в большей степени, по сравнению с пропофолом, обладают ингибирующим действием на выраженность окислительного стресса: их антиоксидантный эффект проявляется снижением активности процессов свободнорадикального окисления и повышением возможностей эндогенной антиоксидантной системы.

Доказано преимущество анестезии севофлураном в дозе 0,5-1,5 МАК в сочетании с введением фентанила перед альтернативными схемами анестезиологического пособия у больных с острыми расстройствами коронарного кровообращения, относящихся к группе высокого анестезиологического риска.

Практическая ценность исследований Полученные результаты исследований позволили разработать и внедрить в клиническую практику оптимальную схему анестезиологического пособия у больных при операциях прямой реваскуляризации миокарда и, тем самым, способствовать улучшению результатов хирургического лечения больных ишемической болезнью сердца.

В отделе неотложной кардиохирургии НИИ СП им. Н.В.

Склифосовского предложенная схема анестезиологического пособия используется на практике последние годы.

Разработаны и внедрены в клиническую практику отделения анестезиологии №2 НИИ СП им. Н.В. Склифосовского протокол анестезии с применением Севорана и внутривенным введением фентанила у больных с острыми расстройствами коронарного кровообращения во время коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения, а также методика антиоксидантной терапии с использованием кардиоцитопротектора этилметилгидроксипиридина сукцината.

Апробация работы и публикации по теме диссертации Основные положения работы доложены и обсуждены на 4-й национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск 2005 г.), на всероссийском съезде анестезиологов-реаниматологов «Современные направления и пути развития анестезиологии и реаниматологии в РФ» (Москва 2006 г.), на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»

(Москва 2007г.), на V научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологии» (Москва 2007 г.), на IV съезде анестезиологов и реаниматологов северозапада России (С-Петербург 2007.

По материалам диссертации опубликовано 9 работ в виде статей и тезисов на съездах, конференциях, симпозиумах.

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками и 7 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, снабжена списком литературы.

Список литературы содержит 260 источников, из них отечественных и 184 иностранных автора.

Характеристика клинических наблюдений В настоящей работе представлены результаты исследования показателей окислительного стресса у больных ИБС в периоперационном периоде коронарного шунтирования, а также интраоперационного холтеровского мониторирования (ХМ) на различных этапах оперативного вмешательства у 44 больных, перенесших операцию коронарного шунтирования в условиях умеренной гипотермической перфузии с фармакохолодовой кардиоплегией в НИИ Скорой Помощи им. Н.В. Склифосовского с 2004 по 2006 г. В исследование были включены 38 (86%) мужчин и (14%) женщин в возрасте от 42 до 69 лет (средний возраст 56± лет). Подавляющее большинство больных - 33 (75%) имели ранее один или более инфаркт миокарда, у 8 из них с исходом в хроническую аневризму левого желудочка, потребовавшую хирургического вмешательства. Недостаточность кровообращения (по Стражеско-Василенко, 1935) в предоперационном периоде отмечалась у 35 больных (80%), из них: у 2 (6%)-НК 2Б, у 19 (54%) – НК 2А и у 14 (40%)- НК 1ст.

В плановом порядке оперировано 14 больных с нестабильной стенокардией IIA-IIB, 10- с нестабильной стенокардией IA-IB по Браунвальду (C.W. Hamm, E. Braunwald 2000), а также 11 пациентов со стабильной стенокардией III-IV функционального класса по Канадской классификации. Экстренно на фоне острого инфаркта миокарда и ранней постинфарктной стенокардии (2 – с Qобразующим и 7 – без зубца Q) оперировано 9 человек (20%).

По данным коронаровентрикулографии (КВГ) все больные имели критическое многососудистое поражение коронарных артерий, у большинства из них - 33 (75%) диагностирован стеноз ствола левой коронарной артерии или его эквивалент. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) колебалась в пределах от 34 до 63%, составляя в среднем 49±2%.

В структуре сопутствующих заболеваний у 34 больных (77%) отмечалась гипертоническая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – у 28 (64%), сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый) в стадии субкомпенсации – у 13 (30%), хронический пиелонефрит в стадии ремиссии и мочекаменная болезнь – у 20 (46%), ожирение различных степеней – у 9 (21%), ишемическая болезнь мозга – у 9 (21%) в т.ч. на фоне мультифокального атеросклероза с критическим поражением сонных артерий – у 5 (12%).

Предоперационное холтеровское мониторирование ЭКГ у (50%) больных выявило ишемию миокарда (у 7-х из них с эпизодами безболевой ишемии) в виде элевации сегмента ST более 2 мм по двум каналам и (или) нарушения сердечного ритма в виде пароксизмов желудочковой тахикардии, желудочковой экстрасистолии, суправентрикулярной тахикардии.

Все больные группы сравнения (n=21) до операции получали максимальные дозы антиангинальных и гипотензивных препаратов, входящих в схему лечения ишемической болезни сердца (нитраты, блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ).

Больным с острыми расстройствами коронарного кровообращения (ОРКК) (n=16) назначался гепарин в дозе 15 тыс.ЕД/сут.

Пациенты основной группы (n=23) (17 больных с ОРКК и 6 со стабильной стенокардией) получали метаболический цитопротектор этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексикор) по схеме: в течение 5-7 дней перед операцией и после операции до выписки из стационара в капсулах в дозе 300 мг/сут, а во время операции препарат вводился по 6-9 мг/кг в/в болюсно. Мексикор также входил в состав кардиоплегического раствора из расчета 3-4 мг/кг.

Экстренным больным (n=5) препарат вводился в/в по 300 мг перед операцией и по 300 мг/сут в/в в раннем послеоперационном периоде.

С целью изучения динамики ОС у больных высокого анестезиологического риска с критическим поражением коронарного русла в периоперационном периоде коронарного шунтирования в зависимости от использованных анестетиков все больные были разделены на следующие группы:

I группа (севоран) (n=15). В нее вошли 3 больных с ОИМ, 8 – с нестабильной стенокардией и 4 – стабильной стенокардией.

II группу (галотан) (n=18) составили 4 больных с ОИМ, 10 – с нестабильной стенокардией.и 4 – со стабильной стенокардией.

III группа (ТВА) (n=11). 2 пациента с ОИМ, 6 с нестабильной стенокардией и 3 со стабильной стенокардией.

Больные исследуемых групп не имели достоверных различий ни по наличию сопутствующей патологии, ни по исходной тяжести состояния. Половина пациентов в каждой группе получали этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексикор) по схеме.

Показатели центральной гемодинамики исследовали у больных термодилюционным методом (катетер Swan-Ganz фирмы «Edvards Lifesciences» (LLC Irvine USA) 7,5 Fr). В мониторном режиме регистрировали частоту сердечных сокращений (ЧСС), инвазивным методом артериальное давление (АДс., АДср., АДд.), центральное венозное давление (ЦВД), давление в легочной артерии (ДЛАс., ДЛАср., ЛАДд.), давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК). Сердечный выброс (СВ) определяли методом термодилюции.

Расчетные показатели: общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), легочное сосудистое сопротивление (ЛСС), сердечный индекс (СИ), ударный индекс (УИ), индекс ударной работы левого желудочка (ИУРЛЖ) и индекс ударной работы правого желудочка (ИУРПЖ), индекс потребления кислорода (VO2I) и индекс доставки кислорода (DO2I) определяли с помощью компьютерного модуля мониторной системы M-CАiOVX (AS/3 DATEX-Ohmeda, Финляндия.). ЭКГ регистрировалось в I, II, III, AVL, AVF, AVR, V отведении с компьютерным анализом положения сегмента S – T.

Газовый состав артериальной и венозной крови, кислотноосновное состояние, уровень гемоглобина, гематокрит, содержание электролитов, глюкозы определяли при помощи анализатора «Rapidpoint 400» («Bayer», Германия).

Интраоперационное холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ) производилось аппаратом «Schiller MT-200» (Германия). Оценивался характер изменений сердечного ритма и ST-сегмента -у 28 больных.

Анализ записей проводился ретроспективно на следующих этапах оперативного вмешательства: I Вводный наркоз. II Стернотомия.

III Перикардиотомия. Канюляция. IV Реперфузия. V Дренирование.

Гемостаз. Сведение грудины. VI Конец операции и перевод больного в реанимацию. VII Ранний послеоперационный период (2 часа).

Подсчитывалось количество желудочковых (ЖЭ) и наджелудочковых экстрасистол (НЖЭ), групповых ЖЭ и НЖЭ в виде куплетов и триплетов, эпизодов желудочковой тахикардии (ЖТ), суправентрикулярной тахикардии (СВТ), фибрилляции желудочков (ФЖ) и предсердий (ФП).

Этапы и методы лабораторных исследований Исследование показателей ПОЛ и АОС производилось в биохимической лаборатории. Забор проб сыворотки крови больных проводили за 5 - 7 суток до операции (I этап), в начале оперативного вмешательства (II этап), в конце операции (III этап) и через 7 суток после операции (IV этап).

Определяли следующие показатели ПОЛ:

1. первичные - диеновые конъюгаты (ДК) спектрофотометрическим методом в гексановом экстракте на длине волны 233 нм(D233 ) [В.Е. Каган, 1986].

2. вторичные - малоновый диальдегид (МДА) по реакции с тиобарбитуровой кислотой и последующей спектрофлуорометрией [В.Б. Гаврилов, 1987].

3. Степень окисленности (СО) липидов сыворотки крови определялась отношением D233/D218 [М.В. Биленко, 1989].

О состоянии антиоксидантной системы (АОС) в сыворотке крови судили по концентрации основного липидного эндогенного антиоксиданта -токоферола (-ТФ), определяемого спектрофлуорометрически [D.E.Duggan, 1959], и внеклеточного адаптивного антиоксидантного фермента церулоплазмина (ЦП), который определяли спектрофотометрически [H.A. Ravin, 1961].

Для оценки выраженности дисбаланса в системе ПОЛ-АОС вычисляли интегральный показатель - коэффициент окислительного стресса К, согласно формуле [Б.В Давыдов, П.П. Голиков, 1991]:

где показатели с индексом i соответствуют значениям у больных, а показатели с индексом n - нормальным значениям.

При сохранении баланса ПОЛ-АОС коэффициент К = 1,12. При усилении процессов ПОЛ значение коэффициента К возрастает.

Использование этого показателя позволяет одновременно оценить состояние как процессов ПОЛ, так и АОС.

Статистическую обработку данных проводили с помощью статистической программы STATISTICA (version 6) (Stat Soft@ Inc., USA), используя методы дисперсионного и корреляционного анализа. Данные в тексте представлены в формате М±m.

Зависимости между анализируемыми показателями оценивали с помощью коэффициента Спирмана (r) и Кендалла (k), признавая