На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА

Наталия Константиновна

ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ

ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ

14.00.37 – Анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

Работа выполнена в Научно- исследовательском институте скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Тимербаев Владимир Хамидович доктор медицинских наук, профессор Чжао Алексей Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Свиридов Сергей Викторович доктор медицинских наук, профессор Дорфман Александр Григорьевич

Ведущая организация ФГУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского Росмедтехнологий»

Защита диссертации состоится «_»_2009 г. в _часов на заседании диссертационного совета Д.850.010.01 при Научноисследовательском институте скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по адресу: 129010, Москва, Б.Сухаревская пл., д.3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научноисследовательского института скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по адресу: Москва, Б.Сухаревская пл., д.3.

Автореферат разослан «_»2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор А.А. Гуляев Список сокращений АВСК - активированное время свертывания АЛАТ - аланинаминотрансфераза АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время АСАТ - аспартатаминотрансфераза ВСРП – высокая степень реперфузионного повреждения ГВГД – гиперволемическая гемодилюция ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание ДЗЛК – давление заклинивания легочных капилляров МАК – максимальная альвеолярная концентрация МНО – международное нормализованное отношение НСРП – низкая степень реперфузионного повреждения ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов ОТП – ортотопическая трансплантация печени ПВ – протромбиновое время РКФМ – растворимые комплексы фибринмономера РФ VIIа – активированный рекомбинантный фактор VII СВ – сердечный выброс СЗП – свежезамороженная плазма ФА – фибринолитическая активность ЦВД – центральное венозное давление

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы За десятилетия, прошедшие от момента выполнения первой ортотопической трансплантации печени T. Starzl (1963 г.) до наших дней, эта операция из экспериментальной превратилась в стандартный метод лечения терминальных заболеваний печени.

Как правило, основным показанием к этому вмешательству является диффузное поражение печени, а именно – цирроз различной этиологии.

Известно, что в гепатоците происходит синтез основной массы белков свертывающей и противосвертывающей систем. Поэтому их дефицит всегда является спутником цирроза печени. А портальная гипертензия, усиливая секвестрацию тромбоцитов в селезенке, приводит к снижению их содержания в крови [Анжелина К.А. Карвальхо, 2001]. Таким образом, проблема нарушения свертываемости крови у пациентов перед трансплантацией печени является одной из основных. Она обуславливает высокий риск развития кровотечения у этой категории больных.

Операция ортотопическая трансплантация печени имеет ряд особенностей, которые, в свою очередь, могут серьезно усугубить исходную гипокоагуляцию у пациентов:

1. Наличие беспеченочного периода, когда печень реципиента удалена, организм какое-то время остается лишенным всех её функций.

2. Использование порто-бедренно-аксиллярного шунтирования во время операции, когда оседание и разрушение тромбоцитов в магистралях системы может усугубить тромбоцитопению.

3. Период реперфузии трансплантата, во время которого прогрессирует гипотермия при прохождении крови через донорскую печень, извлеченную изо льда; идет выброс в кровь гепарина, используемого на донорском этапе;

нарастает ацидоз и гиперкалиемия. [Kettner S.C. et al, 1998].

Сочетание исходных гипокоагуляционных нарушений при циррозе печени с неблагоприятными факторами самого оперативного вмешательства может приводить к развитию массивного интраоперационного кровотечения.

Проблема коррекции коагуляционных расстройств при трансплантации печени всегда имела первостепенное значение. [Mc Farland J. G, 1999]. Но она не может быть решена преимущественным использованием компонентов донорской крови.

Общеизвестно, что переливание трансфузионных сред может повлечь за собой массу осложнений. Немаловажным является тот факт, что, помимо всех известных инфекционных осложнений, пациенты после трансплантации, подвергающиеся имуносупрессии, восприимчивы также к вирусам герпеса, Эпштейна-Барра и цитомегаловирусу (только у 1-2% доноров крови антитела к данной группе вирусов отсутствуют [Колосков А.В., 2004]). При попадании в организм больного с пересаженной печенью они вызывают вирусное поражение трансплантата с последующим развитием хронического отторжения.

Лечение подобного рода вирусной инфекции достаточно дорогостоящее и имеет множество побочных эффектов. Поэтому поиск альтернативы использованию компонентов донорской крови в терапии гипокоагуляционных кровотечений имеет большое значение.

Развитие кровосберегающей хирургической технологии, появление новых препаратов, влияющих на гемокоагуляцию, позволяют по-новому взглянуть на проблему коррекции нарушений гемостаза и повысить эффективность и безопасность трансплантации печени.

Таким образом, применение современных методов коррекции нарушений в системе гемостаза при трансплантации печени, позволяющих снизить летальность у данной категории больных, улучшить результаты оперативного вмешательства, обезопасить больного от инфицирования при переливании компонентов донорской крови является актуальным.

Изучить изменения в системе гемостаза и оптимизировать методы их коррекции при трансплантации печени.

1. оценить предоперационные изменения в системе гемостаза у пациентов с циррозами печени различной этиологии и степени тяжести.

2. определить интраоперационную динамику показателей системы гемостаза и эффективность различных вариантов коррекции нарушений гемостаза при трансплантации печени.

3. изучить изменения в системе гемостаза в раннем послеоперационном периоде и определить факторы, влияющие на развитие послеоперационных осложнений и исход трансплантации печени.

Впервые в отечественной практике произведена оценка исходных изменений в системе гемостаза у пациентов в зависимости от тяжести и этиологии цирроза печени, перенесших трансплантацию печени.

Впервые предложен допустимый объем предоперационной гемодилюции при трансплантации печени, позволяющий снизить интраоперационную кровопотерю и потребность в переливании компонентов аллогенной крови.

Впервые определена роль исходной тяжести и этиологии цирроза печени и высокой степени реперфузионно-ишемических повреждений трансплантата, как основных значимых факторов, влияющих на состояние системы гемостаза после трансплантации печени.

послеоперационной динамики уровня тромбоцитов для прогнозирования исхода и развития осложнений раннего послеоперационного периода при трансплантации печени.

рекомбинантного фактора VIIa при ортотопической трансплантации печени.

Применение данных исследования позволило прогнозировать особенности течения операции трансплантации печени в зависимости от исходных нарушений гемостаза у пациентов с тяжелыми формами цирроза печени, развитие осложнений в раннем послеоперационном периоде и исход операции.

Определена анестезиологическая тактика, позволяющая использовать принципы «кровосберегающей хирургии» во время трансплантации печени.

периоперационном периоде трансплантации печени. Они позволили повысить качество анестезиологического обеспечения при трансплантации печени, уменьшить риск развития осложнений после операции и улучшить результаты лечения.

Основные теоретические и прикладные аспекты работы используются в практике отделения трансплантации печени НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.

Результаты исследования включены в программу последипломного обучения ординаторов, аспирантов и стажеров отделения трансплантации печени.

Основные положения и материалы исследования представлены на 3–ей Сессии Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов, Голицыно, 22 марта 2002г., на конференции «Клиническая трансплантация органов», Москва, 26-27 сентября 2007г., на заседании проблемно-плановой комиссии №8 «Реаниматология, анестезиология и интенсивная терапия»

НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского 24 декабря 2008г.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе - статьи в журналах «Анналы хирургической гепатологии» и «Общая реаниматология».

Диссертационная работа изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих описание материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, Иллюстрированный материал представлен в виде 24 таблиц и 15 рисунков.

Библиография содержит 142 источника, из них 38 отечественных и иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдений и методы исследования В исследование включено 77 пациентов с циррозом печени различной этиологии, которым было выполнено 80 трупных трансплантаций печени ( пациента перенесли ретрансплантацию) в период с 2000 по 2008 годы в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.

Преобладающими причинами циррозов (52%) были вирусные гепатиты С и В (32% и 20% соответственно).

В процессе исследования в предоперационном периоде все больные были разделены на 2 группы в соответствии с классификацией тяжести циррозов печени Чайлда-Пью. В 1-ю группу вошли пациенты, относящиеся к классу В (n=33), во 2-ю - к классу С (n=47).

В 1-й группе среди пациентов было 18 (54,5%) мужчин и 15 (45,5%) женщин, во 2-й группе – 24 (51,1%) и 23 (48,9%) соответственно. Средний возраст пациентов в 1-й группе составил 43 ± 12,5 года (от 20 до 68), а во 2-й группе 44,5±11,3 года (от 20 до 64).

Деление пациентов на группы исследования в интраоперационном периоде трансплантации печени производили в зависимости от объема проводимой предоперационной гиперволемической гемодилюции. К 1-й группе (n=31) были отнесены пациенты, которым проводилась гиперволемическая гемодилюция объемом 15 мл/кг, ко 2-й группе (n=49) - пациенты с объемом гиперволемической гемодилюции 7 мл/кг. В обеих группах ГВГД осуществлялась после вводной анестезии раствором гидроксиэтилкрахмала (Волювен 6%). Группы были сопоставимы по баллам степени тяжести цирроза по Чайлду-Пью, по полу, возрасту, физическому статусу по АSА и времени анестезии (табл. 1).

Характеристика больных в интраоперационном периоде (М±) Физический статус, ASA III/IV Исследование показателей гемостаза в послеоперационном периоде проводили в 3-х группах пациентов: 1-я группа (n=39) – с нормальным течением послеоперационного периода, 2-я группа (n=31) – с осложненным послеоперационным периодом, 3-я группа (n=10) – умершие в течение 90 дней после трансплантации печени.

Премедикация у пациентов осуществлялась путем внутримышечного введения дормикума (мидазолама) 5-7,5 мг за 40 мин до операции. Индукцию осуществляли последовательным введением тракриума (атракуриума бесилата) 10 мг, с целью прекураризации, далее - фентанила (2,850,52 мкг/кг) и пропофола (1,40,3 мг/кг). После введения листенона 2 мг/кг или нимбекса (цисатракуриум бесилат - 0,15 0,02 мг/кг) производили интубацию трахеи.

После индукции в анестезию начинали ингаляцию (0,7-1,6 МАК) изофлюрана или севофлюрана (0,6-1 МАК).

В начале операции в легочную артерию устанавливали катетер Swan-Ganz (Edwards Lifesciences, США). Артериальное давление контролировали прямым методом. С этой целью катетеризировали лучевую артерию. Определяли давление в легочной артерии, ЦВД, СВ, ДЗЛК и ОПСС (мониторная система AS/3 фирмы Datex-Engstrom (Финляндия)).

ИВЛ во время анестезии проводили респиратором наркозного аппарата ADU (Datex-Engstrom, Финляндия) по полузакрытому контуру по методике “Low Flow anesthesia”. Дополнительно к изофлюрану или севофлюрану использовали болюсные введения фентанила и дормикума по 0,05-0,1 мг и 5 мг соответственно. Нимбекс вводили с помощью дозатора со скоростью 0,060,055 мг/кг/ч, тракриум внутривенно дробно по 0,55.0,12 мг/кг каждые 40-50 мин.

При ОТП без сохранения ретропеченочного отдела нижнией полой вены, в процессе беспеченочного периода (время от момента прекращения кровотока по нижней полой вене до реперфузии имплантированной донорской печени венозной кровью) возврат крови к сердцу осуществлялся путем принудительного порто-бедренно-аксиллярного шунтирования с помощью центробежного насоса «Biopump» (Biomedicus, США). Эта методика использовалась у 17 (51%) пациентов 1-й группы и у 15 (31,9%) пациентов 2-й группы. Соответственно 16 (49%) и 32 (68,1%) трансплантаций печени в группах выполнялись без использования аппаратного обходного шунтирования.

Для профилактики гипотермии с начала операции производили согревание пациентов. С этой целью использовали две системы внешнего обогрева: TropiCool (Zimmer, США), состоящую из двух матрасов, в которых циркулировала вода, нагретая в блоке системы до температуры 370С, и WarmTouch (Mallinckrodt Medical, Ирландия), состоящую из полого одеяла специальной формы, которое нагревалось подаваемой из блока системы струёй нагретого до 38-420С воздуха. При выполнении вено-венозного шунтирования применяли магистрали Medtronic (США), оснащенные теплообменником.

Возврат аутокрови осуществляли при помощи интраоперационной аппаратной реинфузии отмытых аутоэритроцитов. С этой целью применяли аппарат “C.A.T.S.” (Fresenius, Германия).

При АВСК более 180 сек или массивном кровотечении переливали донорскую СЗП. При снижении Hb < 60 г/л и Ht < 20% назначали аллогенную эритроцитарную массу. При уровне тромбоцитов < 40х109/л производили трансфузию донорского тромбоконцентрата. С целью профилактики гиперфибринолиза всем пациентам интраоперационно назначался апротинин в дозе 500000-1000000 МЕ.

показатели коагулограммы:

1. Тромбоцитарный гемостаз - исследование количества и агрегации тромбоцитов (ручная методика и с помощью агрегометра).

2. Плазменный гемостаз:

2.1. Тесты, характеризующие свертывающую систему АПТВ, ПВ и фибриноген.

(физиологические антикоагулянты) антитромбин III, протеина С.

3. Фибринолитическая система ХIIа - Хагеман-зависимый фибринолиз.

4. Маркеры внутрисосудистого свертывания и фибринолиза РКФМ.

Исследование показателей коагулограммы производили у всех пациентов послеоперационного периода.

использовали метод определения активированного времени свертывания крови (АВСК) при помощи автоматического коагуло-хронометра АСТ II (Medtronic, США).

использованием программы Statistica 6,0. Результаты представлены в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (): (М±).

Количественные результаты оценивались с помощью Т-теста, если они имели нормальное распределение. Коэффициент Фишера применяли, когда частота явления была невелика. Непараметрические методы статистики использовали при выявлении ненормального распределения. Тест Манна-Уитни применяли для двух независимых выборок. Коэффициент корреляции Спирмена использовали для установления взаимосвязи между различными