С точки зрения вычислительной трудности, все три метода легко реализуются с помощью компьютера. Поэтому для оценки точности может быть использован любой из них. Наиболее точным на малых выборках является второй метод, основанный на фидуциальном распределении. На больших выборках (n > 1000) удобно использовать третий метод.

Таблица 1. Качество интервальных оценок Метод Количество Количество попа- Час- Особенности интервала Наиболее часто в статистических исследованиях медико-биологических данных требуется обосновать, что наблюдаемые различия между несколькими выборками являются неслучайными и, следовательно, отражают действительные различия между генеральными совокупностями. В зависимости от типа задачи, поставленной в исследовании — диагностика, дифференциальная диагностика, прогноз или лечение, возникают различные виды сравниваемых генеральных совокупностей.

Для проверки нулевой гипотезы применяют разнообразные статистические критерии, которые можно разделить на три группы: непараметрические, порядковые и параметрические.

В задачах диагностики, дифференциальной диагностики и прогнозирования исхода признак, определяющий принадлежность случая к какой-либо группе больных относится к данным номинального типа. Поэтому задача выявления различий между двумя группами по некоторому номинальному признаку сводится к исследованию зависимости между двумя номинальными переменными.

Точное значение вероятности ошибки первого рода можно вычислить комбинаторными методами. На этом принципе построен точный критерий Фишера, когда n = m = 2.

Предлагаемый в диссертационной работе алгоритм собственной разработки позволяет рассчитывать P для N порядка 106 и может использоваться в прикладных программах вместо приближенного критерия 2 при анализе таблиц сопряженности 2х2.

В диссертации рассмотрена математическая постановка задачи диагностики. Предположим, что рассматривается ограниченная группа g различных заболеваний Е = (G1, G2…, Gg), и что каждый больной страдает только одним из них (т.е. события G1, G2…, Gg несовместны). Допустим также, что имеется список из n признаков, симптомов или результатов лабораторных анализов x = (x1, x2, …, xn). Для простоты будем считать, что все симптомы дискретны, т.е. каждый из них относится к одному из двух или нескольких конкретных классов.

Для того чтобы немедленно начать лечение, и, возможно, назначить специальные дополнительные проверки, необходимо поставить предварительный диагноз. Выражаясь математическим языком, врачу нужно знать вероятность каждого заболевания при данном симптомокомплексе, т.е. P(Gk | x). Поэтому здесь целесообразно применить формулу Байеса. Но метод Байеса в строгом смысле оправдан, только если альтернативные гипотезы (в данном случае заболевания) имеют априорные вероятности. Однако всегда имеется возможность выбрать модель, в которой априорные вероятности существуют и задаются соответствующими правилами даже при полном отсутствии информации. Например, всегда можно предположить, что все заболевания равновероятны.

В диагностических процедурах наличие большого числа признаков создает дополнительные трудности. Так, если дискриминантный признак один, то его значения можно разбить на g непересекающихся интервалов I1, I2, …, Ig и каждому интервалу присвоить метку с названием соответствующего диагноза Gd1, Gd2…, Gdg. Тогда диагностическое правило такое: «Если значение дискриминантного признака принадлежит интервалу Ik, диагностируется заболевание Gdk». Аналогичное правило можно построить, если дискриминантных признаков два или три. Но, если, например, имеется десять дискриминантных признаков для пары взаимоисключающих диагнозов, диагностическое правило должно описать около 1000 различных сочетаний интервалов. Разработка и дальнейшее применение подобного метода диагностики не представляется оптимальным вариантом решения задачи диагностики. Можно также предположить, что, при применении методов многомерного статистического анализа на практике при большом количестве признаков проявятся проблемы, предусмотреть которые невозможно без использования экспертной информации от специалистов-диагностов. Поэтому в диссертационной работе предложено использовать методы дискриминантного анализа — канонический анализ и элементарные классифицирующие функции с использованием экспертных оценок, для получения нескольких интегральных признаков, с помощью которых можно построить систему диагностики. При этом подчеркивается, что подключение врача к процессу математического моделирования позволяет избежать проблем, связанных с интерпретацией результатов диагностических процедур и их применимостью, пониманием диагностической сущности выделенных главных компонент и т.д. Таким образом, сотрудничество с врачом превращает решение задачи построения диагностической системы в динамический, контролируемый процесс, при этом результаты промежуточных этапов полностью устраивают обе участвующие в этом процессе стороны.

В работе также отмечено, что наибольший интерес для практического здравоохранения представляют системы диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний основанные на комплексе самых разнообразных данных, таких как анамнез, клинический осмотр, результаты лабораторных тестов и сложных функциональных методов. Смесь таких разнородных данных слабо подается классификации методами дискриминантного анализа с его линейными функциями классификации и ограничениями на параметры распределения признаков. Анализ литературы и проведенная серия экспериментов показывают, что выходом из этой ситуации является применение искусственных нейронных сетей. Но в отличие от дискриминантного анализа, набор параметров нейросетевой модели не может быть обоснован статистически. Поэтому экспертная информация от специалиста-диагноста в этом случае оказывается наиболее ценной. В противном случае модель может оказаться не согласованной с опытом врача.

В третьей главе диссертационной работы приведены результаты четырех исследований различных, конкретных заболеваний. В ходе этих исследований решались задачи диагностики, дифференциальной диагностики и прогнозирования.

Первые два заболевания — это сепсис и панкреонекроз. Существующие методы обследования больных данными заболеваниями обладают недостаточной прогностической информативностью, что обосновывает необходимость разработки комплексных клинических и лабораторных методов, а также надежных скрининг–систем как для ранней диагностики данных заболеваний, прогнозирования их осложнений и исхода, так и для оценки эффективности лечения. Наиболее активно разрабатываемые в настоящее время методики лабораторной диагностики сложны, трудоемки и требуют высоких затрат. Это делает необходимым поиск таких объектов исследования, которые были бы легко доступны и их изменения коррелировали бы с самими патологическими процессами.

Были исследованы клетки периферической крови. Эритроциты и лимфоциты. Изменения морфологии эритроцитов и лимфоцитов при различных воздействиях тесно связаны с функциональной активностью этих клеток, что может использоваться в диагностике различных заболеваний.

У пациентов изучались морфоденситометрические показатели данных клеток при помощи метода компьютерной телевизионной морфоденситометрии (КМДМ).

В основу исследования сепсиса положены данные о 104 пациентах, которые находились на лечении в хирургических отделениях Городской больницы №1 г. Барнаула с июля 1999 года до мая 2002 года. Группу контроля составили 20 клинически здоровых лиц.

Исходная таблица данных содержит 101 переменную + данные повторных измерений на 3 и 10 день течения заболевания. Т.е. в общей сложности переменные.

В ходе исследования решались следующие задачи:

1. Дифференциальная диагностика. Определить основное заболевание, вызвавшее сепсис до проведения операции.

2. Диагностика. Определить наличие сепсиса и тяжесть его течения.

3. Прогноз. Определить вероятность благоприятного (выздоровление) или неблагоприятного (летальный) исхода заболевания.

Решение каждой поставленной задачи проводилось в два этапа. На первом этапе проводился разведочный анализ. В качестве базовой модели данных была выбрана дискриминантная модель с независимыми переменными. Оценивалась статистическая значимость различий средних в группах. В случае если гипотеза о принадлежности значений показателя КМДМ нормальному распределению подтверждается, применялся t–критерий Стьюдента или критерий Ньюмена-Кейлса. При отсутствии оснований считать гипотезу о принадлежности нормальному распределению состоятельной, применялся порядковый критерий Крушкаль-Уоллиса. Для удаления избыточной информации производилась процедура отсеивания переменных методом множественной регрессии.

Кроме этого привлекалась экспертная информация о взаимосвязи геометрических характеристик эритроцитов и лимфоцитов, что позволило сократить признаковое пространство примерно в два раза.

На втором этапе проводился дискриминантный анализ, с целью получения интегрального количественного выражения множественных различий. Выбор дискриминантного анализа, обусловлен в данном случае простотой вычислений и интерпретации результатов.

В результате получены новые данные об изменении строения и оптических характеристик форменных элементов периферической крови (эритроциты и лимфоциты) у больных с абдоминальным сепсисом и их взаимосвязи с тяжестью состояния пациента. Впервые определены морфоденситометрические критерии изменений эритроцитов и лимфоцитов крови у пациентов с абдоминальным сепсисом, позволившие провести дифференциальную диагностику наиболее частых острых хирургических заболеваний, осложняющихся сепсисом.

Впервые определены морфоденситометрические критерии изменений эритроцитов и лимфоцитов крови для раннего прогнозирования течения, исхода абдоминального сепсиса.

Впервые разработанные дискриминантные функции показателей компьютерной телевизионной морфоденситометрии эритроцитов и лимфоцитов периферической крови у больных с абдоминальным сепсисом позволяют проводить раннюю диагностику сепсиса при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости и дифференцировку первичной патологии. По данным изменений показателей компьютерной морфоденситометрии эритроцитов и лимфоцитов крови возможно раннее прогнозирование исходов абдоминального сепсиса и оценка эффективности проводимого лечения.

В основу исследования панкреонекроза положены данные о 80 больных различными его формами, которые находились на лечении в хирургических отделениях Городской больницы №1 г. Барнаула с 1999 года по 2001 годы.

В группе контроля исследовано 20 человек без признаков каких-либо заболеваний. В итоге получена таблица, содержащая 170 переменных.

В ходе исследования решались следующие задачи:

1. Диагностика. Выявление изменений показателей компьютерной морфоденситометрии эритроцитов и лимфоцитов периферической крови у больных панкреонекрозом.

2. Дифференциальная диагностика. Определение изменений показателей компьютерной морфоденситометрии эритроцитов и лимфоцитов периферической крови у больных панкреонекрозом в зависимости от формы панкреонекроза.

3. Прогноз. Выявление возможностей прогноза течения панкреонекроза по данным компьютерной морфоденситометрии эритроцитов и лимфоцитов периферической крови.

Решение каждой поставленной задачи проводилось в два этапа. На первом этапе проводился разведочный анализ. В качестве базовой модели данных была выбрана дискриминантная модель с независимыми переменными. Оценивалась статистическая значимость различий средних в группах. В случае если гипотеза о принадлежности значений показателя КМДМ нормальному распределению подтверждается, применялся t–критерий Стьюдента или критерий Ньюмена-Кейлса. При отсутствии оснований считать гипотезу о принадлежности нормальному распределению состоятельной, применялся непараметрический критерий Крушкаль-Уоллиса. Для удаления избыточной информации производилась процедура отсева переменных методом множественной регрессии.

На втором этапе проводился дискриминантный анализ, с целью получения единого количественного выражения множественных различий. Выбор дискриминантного анализа, обусловлен в данном случае простотой вычислений и интерпретации результатов.

Получены новые данные об изменениях эритроцитов и лимфоцитов крови по данным компьютерной морфоденситометрии при панкреонекрозе и их взаимосвязи с развитием гнойно-септических осложнений, в динамике течения заболевания. Впервые определены компьютерные морфоденситометрические критерии изменений эритроцитов и лимфоцитов крови у больных различными формами панкреонекроза, а также изменения эритроцитов и лимфоцитов крови в динамике течения воспалительного процесса при панкреонекрозе. Впервые обнаружены изменения морфоденситометрических показателей эритроцитов и лимфоцитов крови, которые могут быть использованы для прогноза течения панкреонекроза.

Впервые разработанные дискриминантные функции показателей компьютерной морфоденситометрии эритроцитов и лимфоцитов периферической крови у больных панкреонекрозом, имеющие высокую вероятность, способствуют дифференциальной диагностике различных форм панкреонекроза между собой.

По данным изменений показателей компьютерной морфоденситометрии эритроцитов и лимфоцитов крови у больных панкреонекрозом в динамике возможно прогнозирование течения заболевания.

Результатом следующего исследования является нейросетевая система диагностики описторхоза. В основу исследования положены данные лабораторных анализов, отражающих клиническое состояние пациента. Были взяты результаты лабораторных и функциональных исследований: значения уровней иммуноглобулинов типа A, G, М, а также наличие специфического иммуноглобулина в крови, изменения в печени по данным УЗИ, наличие таких проявлений описторхоза как сыпь, бронхоспазмы, боли в печени, артральгии, диспепсия, субфебрилитет. Всего одиннадцать параметров.

Исходный набор данных состоит из 158 примеров. Объемы контрольной (практически здоровых лиц) и основной (лиц с заболеванием) групп примерно равны.

Задача исследования состояла в построении системы диагностики данного заболевания. В результате предварительного анализа было принято решение разработать соответствующую систему диагностики (СД) с помощью модели искусственной нейронной сети.

Процесс создания СД проводился в рамках разработанной схемы и включал: разведочный анализ данных, обучение нейросетей с различной структурой, разработку алгоритма, разработку компьютерной программы, испытание системы на примерах, не входящих в обучающую выборку, «доучивание» системы на этих примерах.

Хотя данные даже приближенно не удовлетворяют модели Фишера, с помощью формального дискриминантного анализа было найдено линейное правило классификации по всем имеющимся переменным. Правило состоит из двух функций классификации (по одной для каждой группы таблица 2). Классификация производится подстановкой наблюдаемых значений переменных в каждую из функций классификации. Задача унификации переменных решена следующим образом. Качественные признаки перед подстановкой в функции кодируются числами: 1 — признак присутствует, минус 1 — признак отсутствует. Использование данных кодов не препятствует формальной процедуре применения дискриминантного анализа, т.к. для дихотомических признаков числовые коды их значений не влияют на результат классификации. Затем все переменные перед подстановкой в функции нормируются относительно среднего и среднеквадратичного отклонения обучающей выборки. Т.е. от значений переменной отнимается общее среднее, и затем полученная разность делится на среднеквадратичное отклонение. Объект относится к тому классу, чья функция классификации имеет большее значение.

Таблица 2. Коэффициенты функций классификации для применения в диагностике описторхоза Показателем значимости переменной для дискриминации является значение статистики Уилкса. В заголовке таблицы 2 приведено значение Уилкса для модели в целом (0,1608). В строках таблицы указаны значения данной статистики при временном исключении соответствующей переменной из модели.

Уилкса в данном случае, возможно, приближенно подчиняется распределению F(11, 144). Достигнутый уровень значимости приводится в последнем столбце таблицы. Две переменные, выделенные полужирным курсивным шрифтом, являются незначимыми для модели. Этот факт подтверждается после сравнения двух таблиц классификации — до исключения незначимых переменных и после (таблицы 3, 4).

Таблица 3. Таблица классификации при использовании всех переменных Классификация теста Заболевание есть Заболевания нет Оценка чувствительности теста 90%, специфичности 99%, PPV 99%, NPV 91%.

Таблица 4. Таблица классификации после удаления незначимых переменных Классификация теста Заболевание есть Заболевания нет Таблицы идентичны — исключение указанных переменных из модели не ухудшает качество диагностики. Кроме того, полученный результат согласуется с мнением эксперта о том, что исключенные переменные не являются значимыми для диагностики данного заболевания.

Полученный математический метод диагностики хорошо определяет факт отсутствия заболевания (специфичность близка к 100%). Тест дал ошибочное заключение в 7 случаях, когда заболевание в действительности есть (чувствительность теста примерно 90%). Для повышения чувствительности было решено использовать нейросетевую технологию.

Экспериментальным путем была получена оптимальная структура сети — 3 нейрона на входном слое, 2 нейрона на промежуточном, 1 нейрон на выходе.

В качестве функции активации для всех нейронов взята гиперболическая сигмоида. Интерпретация значений сигмоиды на выходе (на выходном нейроне) производится по принципу: значение сигмоиды больше нуля — тест положительный, значение меньше нуля — тест отрицательный. При обучении сети множество обучающих примеров было разбито на две части — обучающее ( случаев) и контрольное множество (40 случаев). После обучения сети на контрольном множестве сеть допустила всего одну ошибку классификации. График динамики среднеквадратичной ошибки при обучении приведен на рис. 3.

Две линии на рисунке, обозначающие динамику ошибки сети в процессе обучения, убывают одновременно. Это означает, что сеть правильно сформировала правило разделения объектов на классы. Этим подтверждается работоспособность построенной модели. Для увеличения точности классификации сеть была адаптирована к объединенному (обучающему и контрольному) множеству.

Итоговая нейронная сеть обеспечивает уровень чувствительности и специфичности близкий к 100%.

Рис. 3. Линия «Обучение» обозначает ошибку сети на множестве обучающих примеров, линия «Контроль» — на контрольном Созданная на основе разработанного алгоритма компьютерная программа диагностики описторхоза, передана для использования в Барнаульский центр по диагностике, профилактике и лечению описторхоза и других гельминтозов.

Программа зарегистрирована российским агентством по патентам и товарным знакам.

Основными результатами исследования следует считать: обоснование статистической значимости предложенных признаков для диагностики описторхоза, создание и обучение нейронной сети, разработка алгоритма и прикладной программы диагностики описторхоза.

Результатом следующего исследования является система «Прогнозирования риска развития климактерического синдрома у женщин в перименопаузальном периоде». В основу исследования положены данные анкетного опроса группы женщин проживающих в Алтайском крае. Объем группы опрошенных составляет 1642 случая. Анкетные данные представляют собой набор 29 дискретных переменных, из которых 7 являются порядковыми, 19 переменных являются номинальными и две переменные являются классификационными. Классификационные переменные это КС — закодированная двумя числами «0 – КС не возникает», «1 – КС возникает» и КСС — закодированная четырьмя числами «0 – КС не возникает», «1 – КС слабой», «2 – КС средней» и « – КС тяжелой степени».

Исследование проводилось в два этапа. Сначала был проведен разведочный анализ данных. С помощью методов непараметрической статистики: критерия Манна-Уитни и Хи-квадрат, с привлечением экспертной информации были выявлены признаки, которые различаются в группах.

На втором этапе производилось нейросетевое моделирование имеющихся данных. Исходный набор наблюдений методом случайного отбора был разделен на три части — обучающее множество, контрольное множество, тестовое множество в пропорции 4:1:1. Обучающее множество использовалось для обучения нейронных сетей. Контрольное множество использовалось для выбора наилучшей нейронной сети среди всех обученных. Тестовое множество использовалось для оценки чувствительности и специфичности модели.

Для прогнозирования риска развития КС использована модель персептрона с одним входным и одним выходным слоем (без промежуточных слоев).

Всего в модели участвует три персептрона. В качестве функции активации выбрана экспоненциальная сигмоида для всех нейронов. В ходе многочисленных экспериментов были определены оптимальные по соотношению количествокачество наборы нейронов в трех сетях.

Для предъявления введенных данных нейронной сети, они подвергаются предварительной обработке. Числовые данные нормируются относительно среднего и стандартного отклонения (их оценки вычислены на основе обучающих данных и заложены в программу); нечисловые и логические переменные кодируются числами.

После предварительной обработки, данные последовательно предъявляются трем нейронным сетям.

Первая нейронная сеть состоит из 50 нейронов на первом слое и одного нейрона на выходном слое. Данная нейронная сеть была обучена решать задачу определения риска развития, в общем, без учета степени тяжести. Оценка чувствительности и специфичности теста составляет 96%. Если сеть дает положительный результат, данные предъявляются второй нейронной сети.

Вторая нейронная сеть состоит 13 нейронов на входном слое и одного нейрона на выходном. Задача данной сети — выявить риск развития КС слабой степени. Оценка чувствительности и специфичности для данной сети с учетом ошибок, допускаемых первым персептроном, составила 93%. Если сеть дает отрицательный результат, данные предъявляются третьей нейронной сети.

Третья нейронная сеть состоит 12 нейронов на входном слое и одного нейрона на выходном. Данная сеть выявляет риск развития КС средней или тяжелой степени. Оценка для чувствительности и специфичности, с учетом ошибок первых двух моделей, составила 90%.

Сигнал выходного нейрона лежит в диапазоне (0, 1), при обучении миниN Yi = {0 или 1} — требуемый результат, Net ( X i ) — ответ сети. После того, как сеть обучена, возникает задача интерпретации ответа нейронной сети, который никогда не равен строго 0 или 1. Обычно границей раздела классов является число 0,5. То есть, если ответ сети меньше 0,5, объект принадлежит первому классу, если больше, объект принадлежит ко второму классу. В данном случае обучающая выборка состоит из групп разной численности. Поэтому, с целью выравнивания чувствительности и специфичности теста, граница раздела смещена в пользу группы большего объема.

В результате исследования была разработан алгоритм и компьютерная программа прогнозирования риска развития КС.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Разработан комплексный метод исследования медицинских данных, состоящий из процедур статистической обработки данных и нейросетевого моделирования с привлечением экспертной информации, учитывающий специфику слабо структурированных данных об исследуемых заболеваниях.

2. Разработаны алгоритмы и компьютерные программы для диагностики описторхоза, диагностики и дифференциальной диагностики панкреатита и абдоминального сепсиса, а также для прогнозирования развития климактерического синдрома у женщин перименопаузальном периоде.

3. Даны оценки прогностической значимости выявленных комплексов диагностических факторов для диагностики вышеуказанных заболеваний в Алтайском крае.

4. Предложен алгоритм исключения неинформативных переменных, т.е. не несущих существенной информации с использованием метода множественной регрессии;

5. Предложен точный способ построения доверительных интервалов для долей, основанный на свойствах бета распределения, улучшающий точность оценки в используемых процедурах диагностики 6. Предложен усовершенствованный численный алгоритм вычисления вероятности для точного критерия Фишера при анализе таблиц сопряженности 2х2.

Результаты исследований переданы для использования в диагностические центры г. Барнаула.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2. Petrova D.V., Shoikhet Ya.N., Tatarincev P.B. Mathematical methods of diagnostics in estabilishing the microbial cause of initial non-effective treated pneumonia. Pneumonia. 14-th National Congress on Lung Diseases. Abstract Book, Moscow, June 22-26, 2004.

3. Dina V. Petrova, Yakov N. Shoikhet, Pavel B. Tatarintsev. Rational antimicrobial therapy of slowly resolving or nonresolving pneumonia. European Respiratory Journal. Abstracts, 14th ERS Annual Congress, Glasgow, UK, September 4-8, 2004.

4. Беднаржевская Т.В., Шойхет Я.Н., Гранитова Л.В., Макарова И.Н., Татаринцев П.Б.. Выраженность вторичной легочной гипертензии у больных бронхиальной астмой. // Сибирский медицинский журнал. №3, 5. Шойхет Я.Н., Татаринцев П.Б., Толстокоров И.Г.. Острый билиарный панкреонекроз: возможности диагностики. Актуальные вопросы абдоминальной и сосудистой хирургии. Тр. научно-практической конференции хирургов Сибирского региона. Барнаул – Белокуриха, 2002.

6. Татаринцев П.Б., Карбышева Н.В., Семенов С.П.. Применение нейронных сетей в диагностике описторхоза // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии: Матер. 1-й международной юбилейной конф.

7. Татаринцев П.Б., Карбышева Н.В., Семенов С.П., Нейросетевые методы диагностики описторхоза // Материалы 4-й краевой конференции по математике. – Барнаул, 2001. – с. 49.

8. Татаринцев П.Б.. Модель нейронной сети для диагностики заболеваний // Материалы 5-й краевой конференции по математике. – Барнаул, 2002.

9. Татаринцев П.Б.. Диагностика заболеваний методами нейросетевого моделирования // Известия АГУ: Специальный выпуск, посвященный пятилетию краевой конференции по математике. – Барнаул, 2002. с.

112-114.

10. Татаринцев П.Б., Карбышева Н.В., Семенов С.П.. Компьютерная технология в диагностике описторхоза // Современные технологии лабораторной диагностики нового столетия: Труды всероссийской конференции. – Москва, 2002. с. 105-106.

11. Татаринцев П.Б., Карбышева Н.В., Семенов С.П.. Тест на описторхоз (Opisthorchis). Рег. номер 2002610696 // Программы для ЭВМ. Базы данных. Топологии интегральных схем: Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. – 2002. – №3. с.

12. Татаринцев П.Б., Кобозева Л.Н., Карбышева Н.В., Индивидуальное прогнозирование развития климактерического синдрома (Климакс). Рег.

номер 2003611604 // Программы для ЭВМ. Базы данных. Топологии интегральных схем: Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. – 2003.

Подписано в печать 3.06.2006 г. Формат 60х84/16.

Бумага для множительных аппаратов. Печать офсетная.

Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Лаборатория множительной техники экономического факультета АГУ.