Чтобы определить, насколько сильно влияет присутствие лабильного атома хлора в структуре производных 3а-h и 6a-c на их биологическую активность, было предпринято получение серии гидридных водорастворимых производных 8a-h (схема 3) с помощью восстановления трифенилфосфином в присутствии источника протонов [Avent, A. G. et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. P. 1463].

Таким образом, с помощью метода арилирования хлорфуллерена С60Cl6 эфирами ароматических карбоновых кислот (с восстановлением в гидридные производные или без него) и последующим снятием защитных групп было получено 17 новых поликарбоксильных соединений фуллерена С60. Хорошо растворимые в воде и полярных средах калиевые соли этих кислот были в последующем использованы для изучения агрегации в водном растворе, токсических свойств и биологической активности.

2. Первые водорастворимые производные фуллерена С70, полученные из хлорфуллеренов C70Cl8 и C70Cl Поскольку реакция арилирования хлорфуллерена С60Cl6 обладает большим потенциалом как метод синтеза водорастворимых производных фуллерена С60, было решено исследовать возможность получения с помощью реакции арилирования водорастворимых производных фуллерена С70 из его легкодоступных хлоридов С70Cl8 и C70Cl10.

Оба указанных хлорфуллерена в условиях реакции арилирования эфирами арилкарбоновых кислот дают идентичные продукты 9a-c (выход 40-60 %), содержащие восемь присоединенных остатков ароматических кислот (схема 4), причем реакция с C70Cl8 протекает более гладко и дает меньшее количество побочных продуктов.

Калиевые или натриевые соли синтезированных свободных кислот 10a-c, содержащие 8 или 16 солюбилизирующих карбоксилатных групп, являются первыми описанными хорошо растворимыми в воде индивидуальными производными фуллерена С70 (растворимость более 150 мг/мл). Результаты изучения биологических свойств этих соединений приведены в разделах 6-8.

Полученные нами арилированные поликарбоксильные производные фуллеренов отличаются высокой растворимостью в воде, стабильностью, низкой токсичностью и проявляют различную биологическую активность. Тем не менее, методы их получения остаются довольно сложными и трудоемкими. Поэтому было решено детально изучить реакцию хлорфуллерена C60Cl6 с мягкими нуклеофилами – первичными и вторичными алифатическими аминами – как метода получения водорастворимых производных фуллерена С60. Описанное в литературе исследование реакции хлорфуллерена C60Cl6 с вторичными аминами указывает на образование соединений состава С60(NR2)2 с невысокими выходами и смеси продуктов с 4-6 присоединенными остатками аминов [Troshina, O. A. et al. Tetrahedron. 2006. V. 62. P. 10147].

Было установлено, что в ходе реакции хлорфуллерена C60Cl6 с широким кругом алифатических аминов при комнатной температуре и в присутствии основания замещаются только пять наиболее подвижных атомов хлора исходной молекулы (схема 5).

Реакция протекает при комнатной температуре, не требует использования защитной атмосферы и дает высокие выходы продуктов (до 70 %), а в ряде случаев также позволяет обходиться без хроматографической очистки. Все это делает реакцию с аминами весьма удобным методом синтеза индивидуальных производных С60.

В отдельных случаях наряду с замещением хлора происходит также восстановление производного фуллерена, по-видимому, под действием избытка реагента, с образованием гидридных производных 12е и 12h (схема 5).

Таким способом был получен ряд аминопроизводных фуллерена 12a-i. После снятия защитных групп были получены водорастворимые соединения 13а-c. К сожалению, получить водорастворимые соединения из производных с остатками природных аминокислот (12а-d) и замещенных пиперазинов (12h-i) не удалось из-за неустойчивости исходных соединений в условиях снятия защитных групп.

4. Исследование состояния водорастворимых производных С60 и С70 в водном Способность водорастворимых производных фуллеренов к агрегации в водном растворе хорошо известна: даже наиболее растворимые соединения присутствуют в растворах в виде агрегатов [Quaranta, A. et al. Phys. Chem. Chem. Phys. 2003. V. 5. P.

843]. Особенности агрегации соединений имеют важное значение для понимания их биологических свойств, поэтому было предпринято изучение агрегации синтезированных производных фуллеренов методами оптической спектроскопии и динамического рассеяния света.

2с в толуольном растворе, свободной пентакарбоновой кислоты 3с в этаноле и калиевой соли кислоты 3с (обозначено 3с-К1) в воде. Видно, что в последнем случае полосы поглощения сильно уширены, что свидетельствует о существенно большей агрегации производных фуллеренов именно в полярной водной среде. Аналогичное поведение характерно для аминокислотных производных С60 12e, 13с и 13с-К (рис. 2).

(ДРС), позволяющим определять распределение по размеру присутствующих в растворах наночастиц. На рис. 3 показаны полученные распределения по размерам частиц в водных растворах четырех различных поликарбоксильных соединений.

Было установлено, что в растворах всех изученных соединений преобладают наноагрегаты с размером около 70-100 нм и узким распределением по размерам. В некоторых случаях (соединения 3a-K и 8b-K) в растворе зафиксировано присутствие небольшого количества мономерной формы соединений (размер приблизительно 2 нм).

Оптическая плотность, отн. ед.

Неожиданным является тот факт, что структурно отличные от пентаарилированных производных С60 производные фуллерена С70, содержащие восемь присоединенных аддендов, обладают весьма похожим агрегационным поведением (рис 3, г).

Здесь и далее соли поликарбоксильных производных фуллеренов обозначаются указанием катиона после названия соединения (например, 10a-K – калиевая соль соединения 10а).

Рис. 3. Результаты измерения ДРС для растворов Для одного из соединений – производного 3d-K – было показано, что размер агрегатов в водном растворе практически не зависит от температуры в диапазоне от 10 до 30 °С и от концентрации производного в пределах от 0,125 мг/мл до 4 мг/мл.

Можно предполагать, что агрегационные свойства производных фуллеренов будут иметь важное значение при их возможном использовании в медицине. Так, например, образуемые производными фуллеренов наночастицы имеют размер, близкий к оптимальному с точки зрения использования в качестве носителей лекарств. В то же время, присутствие в растворе небольшого количества мономерной формы соединений делает возможным проявление этими веществами тех видов биологической активности, для которых имеет значение трехмерная структура производного фуллерена (например, взаимодействие с конкретными биомолекулами-мишенями).

5. Синтез водорастворимых конъюгатов на основе поликарбоксильных производных фуллерена С60 и молекул биологически активных соединений Отдельный интерес для возможного биомедицинского использования представляют конъюгаты биологически активных малых молекул с производными фуллеренов, потенциально сочетающие фармакокинетические свойства фуллеренов с терапевтическим действием присоединенных веществ.

В настоящей работе был синтезирован ряд конъюгатов поликарбоксильных производных фуллеренов с фрагментами биологически активных соединений, имеющих реакционноспособную аминогруппу. Для синтеза использовался классический карбодиимидный способ создания амидной связи.

Таким образом были получены соединения, содержащие присоединенные к фуллереновому каркасу остатки пептидов карнозина и аланил-глицил-глицина, молекул лекарственных препаратов – леводопы, амантадина и римантадина, антрациклинового антибиотика рубоксила (схема 6).

При присоединении малых молекул, которые сами по себе содержат хотя бы одну солюбилизирующую группу, возможно использование для конъюгации всех пяти карбоксильных групп производного С60, растворимость продуктов в воде при этом сохраняется (схема 7). Так были получены соединения, содержащие пять присоединенных остатков 2-аминоэтилфосфоновой кислоты, аминокислот глицина и 6аминокапроновой кислоты.

Все полученные конъюгаты 14а-f и 15a-c были хорошо растворимы в воде в виде калиевых солей и использовались для исследования биологической активности.

6. Исследование острой токсичности и цитотоксичности водорастворимых Первым этапом изучения биологической активности новых соединений является оценка их токсичности в опытах in vitro и in vivo.

Токсикологические параметры острой токсичности (максимальная переносимая доза МПД, среднесмертельная доза ЛД50 и непереносимая доза ЛД100) при внутрибрюшинном введении для девяти полученных соединений были определены в опытах на мышах-гибридах BDF1 (исследования проводились в ИПХФ РАН под руководством д. б. н. Н. П. Коноваловой и в ИФАВ РАН под руководством д. м. н.

А. С. Кинзирского). Полученные результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Острая токсичность водорастворимых производных фуллеренов Изученные водорастворимые производные фуллеренов относились к малотоксичным веществам (IV класс токсичности по токсикологической классификации), что позволяет рассчитывать на их безопасное применение in vivo. Соединения 3d-K и 6c-K наименее токсичны среди всех известных водорастворимых соединений С60, обладающих индивидуальной структурой (менее токсичными являются полигидроксилированные производные, т. н. фуллеренолы [Bobylev, A. G. et al. Org. Biomol. Chem.

2011. V. 9. P. 5714]).

Результаты изучения цитотоксичности, проведенного для большинства полученных в работе водорастворимых соединений (данные полностью приведены и проанализированы в тексте диссертации), хорошо коррелируют с результатами определения острой токсичности. Анализ полученных данных по цитотоксичности и острой токсичности позволил выявить ряд закономерностей, связывающих уровень токсичности соединений с их молекулярной структурой.

1. Токсичность арилированных производных С60, содержащих остатки коротких феноксикарбоновых кислот (6a-K и 8f-K), несколько выше, чем токсичность аналогичных производных, содержащих короткие остатки фенилкарбоновых кислот (3c-K и 8b-K).

2. Токсичность арилированных производных С60, содержащих остатки фенилкарбоновых и феноксикарбоновых кислот, существенно понижается при увеличении числа атомов углерода в алифатической цепи остатка кислоты (например, токсичность снижается в рядах 3а-К – 3с-К – 3d-K и 6а-К – 6b-K – 3. Токсичность гидридных производных фуллерена С60 (8a-К – 8c-K, 8f-К – 8hK) принципиально не отличается от токсичности соответствующих хлорсодержащих аналогов (3a-K, 3c-К, 3d-K, 6a-К – 6c-K).

4. Поликарбоксильное арилированное производное фуллерена С70 10a-K обладает низкой острой токсичностью (ЛД50 более 500 мг/кг), что, возможно, указывает на высокую биосовместимость каркаса С70. Этот вывод подтверждают данные по цитотоксичности для соединений 10а-K – 10c-K.

Конъюгаты производных фуллеренов с нетоксичными малыми молекулами также отличались низкой токсичностью. Высокую цитотоксичность на культуре раковых клеток HeLa показал только конъюгат 14f с цитотоксическим антибиотиком рубоксилом, что объясняется природой присоединенной малой молекулы.

7. Анти-ВИЧ активность водорастворимых производных фуллеренов Ранее была известна выраженная анти-ВИЧ активность для поликарбоксильных производных 3a-b в опытах in vitro на инфицированных Т-лимфоцитах человека СЕМ [Troshina, O. A. et al. Org. Biomol. Chem. 2007. V. 5. P. 2783]. Одной из главных задач данной работы был поиск фуллереновых противовирусных препаратов с более высокой активностью и изучение зависимости анти-ВИЧ активности соединений от их молекулярного строения. Результаты изучения анти-ВИЧ активности синтезированных производных на клетках СЕМ приведены в таблице 2 (данные получены в лаборатории проф. Я. Бальзарини, Институт медицинских исследований, г. Лёвен).

Таблица 2. Анти-ВИЧ активность водорастворимых производных фуллеренов 1. ИД50 – 50%-ная ингибирующая доза; концентрация производного в культуральной среде, на 50% ингибирующая вызванные вирусом цитопатологии.

2. ХТИ – химиотерапевтический индекс, определяется как отношение 50%-ной цитотоксической дозы соединения, при которой жизнеспособность клеток понижается на 50% по сравнению с контролем, к дозе ИД50 для того же соединения.

3. Данные из работы [Troshina, O. A. et al. Org. Biomol. Chem. 2007. V. 5. P. 2783].

4. При более высокой концентрации соединения наблюдалось его осаждение из культуральной среды, что делало невозможным определение противовирусной активности.

Все фенилированные производные фуллеренов и конъюгаты на их основе обладают высокой активностью против ВИЧ-1, а также более или менее выраженной активностью против ВИЧ-2. Это не является удивительным, принимая во внимания известную активность соединений 3a-b. Неожиданным, однако, является отсутствие выраженной зависимости активности фенилированных производных С60 от их молекулярной структуры – ингибирующая концентрация ИД50 составляет для всех соединений примерно 3,5 мкМ. Можно предположить поэтому, что фармакофорным фрагментом в таких соединениях является каркас фуллерена с присоединенными к нему пятью фенильными группами. Только у производных 3g-h, содержащих объемные остатки бифенилуксусной или нафтилуксусной кислот, наблюдалось выраженное изменение (в сторону понижения) их анти-ВИЧ-1 активности.

Большой интерес представляет обнаружение у водорастворимых поликарбоксильных производных С70 анти-ВИЧ активности, превосходящей активность производных С60. Лучшее соединение 10с показало активность в наномолярном диапазоне концентраций (ИД50 500±160 нМ) при высокой величине ХТИ. Значения активности для этого соединения сопоставимы с лучшими показателями среди всех исследованных ранее производных фуллеренов (в работе [Shuster, D. et al. Proceedings of the Electrochemical Society of USA. 2000. P. 267] приводится значение ИД50, равное 200 нМ, для дендримерного моноаддукта С60, содержащего 18 карбоксильных групп). Можно предположить, что водорастворимые производные С70 имеют особенно высокий потенциал использования в качестве антиретровирусных препаратов.

Методом поверхностного плазмонного резонанса1 было показано, что производные 10a-b обладают способностью связываться с иммобилизированным на поверхности биочипа белком gp120 из штамма вируса ВИЧ-1 IIIB. Связывание с gp120 и ингибирование его активности является важным механизмом анти-ВИЧ активности некоторых антиретровирусных препаратов. Такая способность была впервые продемонстрирована для поликарбоксильных производных фуллеренов на примере соединений 10a-b. Можно предполагать, что именно она обуславливает их анти-ВИЧ активность.

Полученные результаты свидетельствуют о перспективности использования производных фуллеренов в качестве лекарственных и/или профилактических препаратов для борьбы с ВИЧ-инфекцией.

8. Противовирусная активность производных фуллеренов в отношении других В сотрудничестве с НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского изучалась противовирусная активность производных фуллеренов в отношении вирусов простого герпеса (ВПГ) и цитомегаловируса (ЦМВ). Результаты определения активности in vitro по отИсследования проведены Б. Хорелбеке в лаборатории проф. Я. Бальзарини (Бельгия).

ношению к указанным герпесвирусам приведены в таблице 3.

Таблица 3. Противогерпетическая активность производных фуллеренов Соеди- Клеточная 3a-K 3b-K 3c-K 3d-K 3g-K 3h-K 6a-K 6b-K 6c-K 8b-K 8g-K 10b-K 14а-K 14f-K * н/а – не активно.

Все изученные поликарбоксильные производные С60 оказались активны по отношению хотя бы к одному из двух названных вирусов, и только производное С70 – 10bK - оказалось полностью неактивным. Для большинства соединений значения ИД лежат в микромолярном диапазоне, иногда опускаясь ниже 1 мкМ (соединения 3g, 6а, 8b и 14а). Тем не менее, благодаря весьма низкой цитотоксичности ХТИ часто превышает значение 100, а иногда и 1000. В настоящее время трудно сделать выводы о закономерностях структура-активность для этого типа биологической активности, однако обнаружение широкого круга активных соединений позволяет рассчитывать на разработку на их основе новых противогерпетических лекарственных средств.

Отдельно следует остановиться на обнаружении у некоторых соединений активности против вирусов гриппа различных типов. Показатели противогриппозной активности для соединений, проявивших противовирусную активность в опытах in vitro, приведены в табл. 4 вместе с данными для клинических лекарственных средств.

Таблица 4. Противогриппозная активность производных фуллеренов Римантадин* Амантадин* Осельтамивир* Рибавирин* * Значения приведены в мкМ.

Восемь соединений показали активность против одного или двух штаммов гриппа А, а одно соединение – производное С70 10b-К – по отношению ко всем трем изученным субтипам вируса, в том числе к вирусу гриппа Б. Как показало расширенное изучение активности на девяти различных штаммах вирусов гриппа А и Б, соединение 10b-К сопоставимо по активности и селективности с клиническими противовирусными препаратами, такими как осельтамивир и рибавирин.

Этот результат представляется особенно важным, поскольку в настоящее время для лечения гриппа разрешены только четыре противовирусных препарата, которые постепенно теряют эффективность из-за возникновения резистентных штаммов. Возможно, на основе водорастворимых производных фуллеренов могут быть разработаны новые препараты для лечения этого опасного заболевания.

Изучена активность производных фуллеренов в отношении одиннадцати других Данные получены в лаборатории проф. Я. Бальзарини.

вирусов: кошачьего коронавируса (вирус кошачьего инфекционного перитонита, FIPV), вируса кошачьего герпеса, вируса вакцинии, респираторного синтициального вируса человека, парагриппа типа 3, вируса Синдбис, вируса Пунта Торо, вируса везикулярного стоматита, реовируса-1, вируса Коксаки В4, вируса ветряной оспы (VZV). По отношению ко всем указанным вирусам, за исключением четырех последних, были выявлены соединения с более или менее выраженной ингибирующей активностью in vitro.

Одним из возможных подходов для улучшения противовирусной активности соединений фуллеренов является их конъюгация с биологически активными молекулами. Например, конъюгат 14а, который получен путем ковалентного присоединения одного фрагмента карнозина (-аланилгистидина) к производному 3с, более чем в раз активнее в отношении вируса простого герпеса, а его цитотоксичность ниже более чем в два раза по сравнению с исходным соединением. В результате соединение 14а обладает весьма высоким химиотерапевтическим индексом – 4000 (табл. 3). Кроме того, конъюгат 14а становится активным против цитомегаловируса человека и гриппа H3N2, на которые не действовало исходное производное фуллерена 3с (табл. 3, 4).

Проведенная работа по синтезу и исследованию широкой группы новых биологически активных производных фуллеренов позволила выявить 23 новых соединения с различной противовирусной активностью. Для производных фуллеренов впервые обнаружено ингибирование гликопротеина gp120 вируса ВИЧ-1 и активность против вирусов гриппа А и Б. Некоторые поликарбоксильные соединения (6a-c, 8b, 10b, 14a) активны одновременно против 5-10 различных вирусов и в ряде случаях сопоставимы по эффективности с клиническими препаратами.

Полученные в работе результаты позволяют рекомендовать целый ряд производных фуллеренов для проведения доклинических и клинических испытаний, которые позволят ответить на вопрос о возможности создания на их основе нового класса клинических противовирусных средств.

В экспериментальной части указаны использовавшиеся в работе приборы, дано описание экспериментальных методик, приведены физико-химические константы синтезированных веществ.

В разделе выводов подведены итоги работы.

1. Разработан эффективный метод синтеза водорастворимых производных фуллерена С70, основанный на реакции арилирования хлорпроизводных C70Cl8 и C70Cl10.

Синтезировано 32 новых водорастворимых производных фуллеренов С60 и С70.

Строение всех вновь полученных соединений подтверждено комплексом современных физико-химических методов.

2. Получена новая группа аминопроизводных фуллерена С60 состава C60(NR2)5Х (X=Сl, H), в том числе водорастворимые аддукты с аминокислотами и аминами. Показано, что селективная реакция хлорфуллерена С60Cl6 с первичными и вторичными аминами является простым методом синтеза индивидуальных пентааминированных производных фуллерена С60.

3. Исследование водных растворов ряда производных фуллеренов с использованием методов оптической спектроскопии и динамического рассеяния света показало формирование наноагрегатов со средним размером около 100 нм и узким распределением по размерам. Такие наночастицы представляют интерес для изучения в качестве средств направленной доставки лекарственных препаратов.

4. Изучены токсические свойства производных фуллеренов в опытах на клеточных культурах и лабораторных животных. Найдены отдельные закономерности, связывающие токсичность и молекулярное строение соединений. Низкая токсичность большинства полученных производных фуллеренов указывает на безопасность их применения в живых системах.

5. Выявлена противовирусная активность синтезированных производных фуллеренов по отношению к широкому кругу вирусов в экспериментах in vitro. Поликарбоксильные производные С60 и С70 подавляют вирус иммунодефицита человека, вирус простого герпеса и цитомегаловирус в наномолярном и нижнем микромолярном диапазоне концентраций. Некоторые соединения активны также против вирусов кошачьего инфекционного перитонита, кошачьего герпеса, вакцинии, респираторного синтициального вируса человека, парагриппа типа 3, вируса Синдбис и вируса Пунта Торо. Установлен новый механизм анти-ВИЧ активности производных фуллеренов – связывание с поверхностным гликопротеином вируса gp120.

6. Предложен простой метод усиления противовирусной активности поликарбоксильных производных фуллерена, основанный на их конъюгации с биологически активными малыми молекулами. Присоединение карнозина к поликарбоксильному производному фуллерена позволило повысить его противогерпетическую активность в 30 раз, снизить цитотоксичность в два раза и получить в результате препарат с индексом селективности, равным 4000.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В исследованиях химии и технологии фуллеренов Россия занимает одно из лидирующих мест. В нашей стране создано конкурентоспособное промышленное производство фуллеренового экстракта и чистых фуллеренов, что является необходимой предпосылкой для их практического использования. Можно надеяться, что накопленные знания и опыт будут использованы для разработки оригинальных отечественных лекарственных препаратов, которые будут в последующем внедрены на практике.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Kornev, A. B. Synthesis and antiviral activity of highly water-soluble polycarboxylic derivatives of [70]fullerene / A. B. Kornev, A. S. Peregudov, V. M. Martynenko, J. Balzarini, B. Hoorelbeke, P. A. Troshin // Chem. Commun. – 2011. – V. 47. – P.

8298-8300.

2. Kornev, A. B. Facile preparation of amine and amino acid adducts of [60]fullerene using chlorofullerene C60Cl6 as a precursor / A. B. Kornev, E. A. Khakina, S. I. Troyanov, A. A. Kushch, D. G. Deryabin, A. S. Peregudov, A. Vasilchenko, V. M. Martynenko, P. A. Troshin // Chem. Commun. – 2012. –V. 48. – P. 5461-5463.

3. Fedorova, N. E. Carboxylic fullerene C60 derivatives: efficient microbicides against herpes simplex and cytomegalovirus infections in vitro / N. E. Fedorova, R. R. Klimova, Yu. A. Tulenev, E. V. Chichev, A. B. Kornev, P. A. Troshin, A. A.

Kushch // Mendeleev Commun. – 2012. – V. 22. – P. 254-256.

4. Гольдшлегер, Н. Ф. Поведение окта(бензо-15-краун-5)- и тетрасульфофталоцианинов в присутствии водорастворимых соединений С60 / Н. Ф. Гольдшлегер, А. Б. Корнев, А. В. Баринов, П. А. Трошин, А. И. Котельников, В. Е. Баулин, А.

Ю. Цивадзе // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2012. – Т. 6. – С. 1228-1235.

5. Баринов, А. В. Фотодинамическая активность гибридной наноструктуры на основе поликатионного производного фуллерена и ксантенового красителя эозина Y / А. В. Баринов, Н. С. Горячев, Д. А. Полетаева, А. Ю. Рыбкин, А. Б. Корнев, П. А. Трошин, Ф. И. Шмитт, Г. Ренгер, Г. И. Эйхлер, А. И. Котельников // Российские нанотехнологии. – 2012. – Т. 7. – № 7-8. – С. 66-70.

6. Полетаева, Д. А. Оценка мембранотропности водорастворимых полизамещенных производных фуллеренов люминесцентными методами / Д. А. Полетаева, Р. А. Котельникова, Д. В. Мищенко, А. Ю. Рыбкин, А. В. Смолина, И. И. Файнгольд, П. А. Трошин, А. Б. Корнев, Е. А. Хакина, А. И. Котельников // Российские нанотехнологии. – 2012. – Т. 7. – № 3-4. – С. 64-68.

7. Kotelnikov, A. I. Hybrid photoactive fullerene derivative–ruboxyl nanostructures for photodynamic therapy / A. I. Kotelnikov, A. Yu. Rybkin, E. A. Khakina, A. B.

Kornev, A. V. Barinov, N. S. Goryachev, A. V. Ivanchikhina, A. S. Peregudov, V. M.

Martynenko and P. A. Troshin // Org. Biomol. Chem. – 2013. – V. 11. – P. 4397-4404.

Обзорные работы:

1. Корнев, А. Б. Биологически активные производные фуллеренов, методы их получения и применение в медицине / А. Б. Корнев, О. А. Трошина, П. А. Трошин // В кн. «Органические и гибридные наноматериалы: тенденции и перспективы» / под ред. В. Ф. Разумова [и др]. – Иваново: Иван. гос. ун-т, 2013. – С. 392-502.

Патенты 1. Аминофуллерены и способ их получения : пат. 2460688 Рос. Федерация : МПК C 01 B 31/00, C 07 C 229/00, B 82 B 1/00, B 82 B 3/00, B 82 Y 5/00, B 82 Y 30/00 / Трошин П. А., Корнев А. Б., Хакина Е. А., Разумов В. Ф. ; заявители и патентообладатели Институт проблем химической физики РАН, Российская Федерация в лице Министерства образования и науки. – № 2010127788/05 ; заявл. 07.07.2010 ;

опубл. 10.09.2012, Бюл. № 25.

2. Водорастворимые арилированные производные С70 и способ их получения : пат.

2477267 Рос. Федерация : МПК C 07 C 57/40, C 07 C 51/09, C 07 C 27/02, A 61 K 31/194 / Корнев А. Б., Трошин П. А., Разумов В. Ф. ; заявитель и патентообладатель Институт проблем химической физики РАН. – № 2011111780/04 ; заявл.

30.03.2011 ; опубл. 10.03.2013, Бюл. № 7.

Тезисы докладов 1. Kotelnikov A. I., Rybkin A. Yu., Goryachev N. S., Kornev A. B., Khakina E. A., Troshin P. A. Hybrid nanostructures on the basis of water soluble fullerene derivatives and days for photodynamic therapy // Book of Abstracts. The 3-rd International Symposium «Molecular Photonics». June 24-29, 2012, St. Petersburg, Russia. P. 63.

2. Rybkin A. Yu., Barinov A. V., Goryachev N. S., Kornev A. B., Khakina E. A., Troshin P. A., Kotelnikov A. I. Hybrid molecular systems based on fullerene derivative and day as potential drugs for photodynamic therapy // Book of Abstracts. The 3rd International Symposium «Molecular Photonics». June 24-29, 2012, St. Petersburg, Russia. P. 182.

3. Котельников А. И., Котельникова Р. А., Коновалова Н. П., Богданов Г. Н., Романова В. С., Файнгольд И. И., Мищенко Д. В., Полетаева Д. А., Смолина А. В., Рыбкин А. Ю., Горячев Н. С., Кареев И. Е., Бубнов В. П., Ягубский Э. Б., Корнев А. Б., Хакина Е. А., Трошин П. А. Гибридные наноструктуры на основе фуллеренов для применения в терапии и диагностике социально значимых заболеваний // Сборник материалов. V Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине». 4-8 июня 2012 г. г. Троицк Московской обл. С. 16-18.

4. Рыбкин А. Ю., Баринов А. В., Горячев Н. С., Корнев А. Б., Трошин П. А., Котельников А. И. Гибридные структуры на основе поликатионного производного фуллерена и красителя как потенциальные препараты для фотодинамической терапии // Сборник материалов. V Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине». 4-8 июня 2012 г. г. Троицк Московской обл. С. 277-279.

5. Котельникова Р. А., Полетаева Д. А., Мищенко Д. В., Рыбкин А. Ю., Файнгольд И. И., Корнев А. Б., Хакина Е. А., Трошин П. А., Котельников А. И. Исследование биологической активности водорастворимых полизамещенных производных фуллеренов методами оптической спектроскопии // Сборник материалов. V Троицкая конференция «Медицинская физика и инновации в медицине».

4-8 июня 2012 г. г. Троицк Московской обл. С. 171-173.

6. Котельников А. И., Котельникова Р. А., Баринов А. В., Горячев Н. С., Романова В. С., Файнгольд И. И., Полетаева Д. А., Рыбкин А. Ю., Корнев А. Б., Хакина Е. А., Трошин П. А. Гибридные наноструктуры на основе фуллеренов и красителей для фотодинамической терапии // Сборник тезисов докладов Всероссийской конференции «Фотоника органических и гибридных наноструктур», Черноголовка, 5-9 сентября 2011 года. С. 80.

7. Котельникова Р. А., Полетаева Д. А., Мищенко Д. В., Рыбкин А. Ю., Файнгольд И. И., Корнев А. Б., Хакина Е. А., Трошин П. А., Котельников А. И. Изучение молекулярных механизмов биологического действия водорастворимых производных фуллеренов люминесцентными методами // Сборник тезисов докладов Всероссийской конференции «Фотоника органических и гибридных наноструктур», Черноголовка, 5-9 сентября 2011 года. С. 81.

8. Полетаева Д. А., Смолина А. В., Корнев А. Б., Хакина Е. А., Трошин П. А., Котельникова Р. А., Котельников А. И. Метод триплетных зондов в изучении мембранотропных свойств полизамещенных водорастворимых производных фуллеренов // Сборник тезисов докладов Всероссийской конференции «Фотоника органических и гибридных наноструктур», Черноголовка, 5-9 сентября 2011 года.

9. Рыбкин А. Ю., Мищенко Д. В., Корнев А. Б., Хакина Е. А., Трошин П. А., Котельникова Р. А., Котельников А. И. Оценка антирадикальных свойств водорасворимых полизамещенных производных фуллерена С60 методом хемилюминесценции // Сборник тезисов докладов Всероссийской конференции «Фотоника органических и гибридных наноструктур», Черноголовка, 5-9 сентября 2011 года.

10. Мищенко Д. В., Рыбкин А. Ю., Корнев А. Б., Файнгольд И. И., Хакина Е. А., Полетаева Д. А., Смолина А. В., Котельникова Р. А., Трошин П. А., Богданов Г. Н., Романова В. С. Ингибирование пероксидного окисления липидов водорастворимыми производными фуллерена С60 // Сборник тезисов докладов Всероссийской молодежной конференции «Успехи химической физики», Черноголовка, 21-23 июня 2011 г. С. 207.

11. Рыбкин А. Ю., Мищенко Д. В., Хакина Е. А., Корнев А. Б., Смолина А. А., Трошин П. А., Богданов Г. Н., Котельников А. И., Котельникова Р. А. Оценка антиоксидантных свойств водорастворимымых производных фуллерена С60 методом хемилюминесценции // Сборник тезисов докладов Всероссийской молодежной конференции «Успехи химической физики», Черноголовка, 21-23 июня г. С. 209.

12. Rybkin A. Yu., Poletaeva D. A., Troshin P. A., Kornev A. B., Khakina E. A., Smolina A. V., Shtolko V. N., Kotelnikov A. I. Antiradical activity of water soluble derivatives of fullerenes // Тезисы в сборнике материалов седьмой национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», Смоленск, 14сентября 2011 года. С. 138-139.

13. Смолина А. А., Корнев А. Б., Полетаева Д. А., Хакина Е. А., Файнгольд И. И., Котельникова Р. А., Богданов Г. Н., Трошин П. А., Котельников А. И. Водорастворимые полизамещенные производные фуллерена С60 и мембраносвязанные ферменты // Тезисы в научном издании «Химическая физика вчера, сегодня, завтра» под общей редакцией академика А. А. Берлина. Юбилейная научная конференция, Москва, 12-14 октября 2011 года. С. 75.

14. Полетаева Д. А., Котельникова Р. А., Котельников А. И., Корнев А. Б., Хакина Е. А., Трошин П. А. Локализация водорастворимых полизамещенных производных фуллеренов в структуре мембран фосфатидилхолиновых липосом // Тезисы 54-й научной конференции МФТИ - Всероссийская молодежная научная конференция «Проблемы фундаментальных и прикладных, естественных и технических наук в современном информационном обществе», Долгопрудный, 25-26 но- ября 2011 года.